TOP 5 inspección estériles FDA
En unas recientes jornadas tecnológicas una representante de la FDA comentó los hallazgos más significativos durante las inspecciones realizadas a plantas de fabricación de productos estériles.
En su presentación, Tara Goren del CDER, hizo un repaso a situaciones habituales que provocan incumplimientos GMP y como pueden ser evitadas muchas veces, haciendo una correcta evaluación de los riesgos de la contaminación del producto.
El ranking de los Top 5 es:
1. Validación de proceso estéril inadecuado.
2. Monitorización ambiental inadecuada
3. Limpieza, sanitización y mantenimiento inadecuado de equipos.
4. Diseño, ubicación, tamaño de equipo inadecuado.
5. Procedimientos QC inexistentes o no seguidos.
A continuación algunos ejemplos de los hallazgos detectados durante las inspecciones:
EJEMPLOS.
Contaminación por B. Cepacea.
Este microorganismo se desarrolla por restos de agua estancada (conducciones, sumideros etc).
Medidas correctivas:
- Revisión del sistema de agua para inyección
- Mejora del suministro de agua potable
- Diseño de las conducciones.
Problemas de diseño.
- Llenado aséptico realizado en “RABS” con múltiples puertas, el personal accede con facilidad (ej ajuste de tapones de vial) sin tomar todas las precauciones necesarias.
- El diseño de la tapa de un contenedor de boca ancha obliga al operador a mantener el brazo estirado encima del producto parcialmente abierto durante la carga.
- Liofilización en un espacio limitado, con muchas intervenciones manuales provocan problemas con el mantenimiento del flujo laminar.
Problemas de esterilización.
La tapa del contenedor y la tolva de llenado son esterilizados solamente cuando hay cambio (por tamaño), si no solamente se sanitizan manualmente con alcohol isopropílico.
Recomendación:
Las superficies en contacto directo con el producto se deben esterilizar siempre.
Monitorización ambiental.
- No había monitorización activa del aire durante las operaciones de cerrado manual de viales y/o ajuste del tapón en la mesa de acumulación.
- El muestreador de aire en la sala del liofilizador (carga manual de viales) estaba ubicado en el techo cerca del filtro HEPA.
Recomendación:
Los planes de monitorización ambiental deben estar basados en un análisis de riesgos y contemplar todos los puntos en donde se realizan operaciones críticas y donde los componentes críticos o el mismo producto se someten a operaciones manuales.
Controles en salas limpias.
Fallos de esterilidad y media fill en sala de llenado conducen a un rediseño de la sala y adición de filtros HEPA. No obstante no hay evidencia para demostrar flujo unidireccional del aire en condiciones dinámicas (incluidas las operaciones manuales).
Incrementar la velocidad del aire a la salida produce fugas en el filtro HEPA.
Recomendación:
- Test de humo para caracterizar las operaciones dinámicas.
- Cualificación y mantenimiento de los filtros HEPA.
Aisladores.
- No se monitoriza la calidad del aire en la zona fría del túnel de despirogenación de viales desde la zona de carga de viales del aislador
Recomendación: establecer y cualificar sobrepresión para separar el ambiente interno y externo.
Operaciones asépticas
El diseño de la línea de llenado aséptico requiere muchas operaciones manuales:
- Operador introduce repetidamente la mano para mover tapas de contenedor con fórceps.
- Operador carga tapones a la línea en bandejas no sanitizadas.
- No hay barrera primaria entre la línea de llenado y el entorno: Las cortinas de plástico que cuelgan de la campana del HEPA quedan por encima de la línea para permitir un fácil acceso al personal.
Recomendación:
Rediseño e la instalación /equipo/operación para mitigar el riesgo de contaminación.
Media fill
- No simula la producción ni tiene en cuenta el “worst case”(hay que tener en cuenta la velocidad en operaciones muy manuales y/o la frecuencia de las intervenciones).
- El procedimiento no incluye racional para desestimar viales llenos.
- Fallo en el contaje de viales llenos.
Recomendación:
El diseño de la validación “media fill” debe considerar el riesgo de contaminación durante la producción con una aproximación de “peor caso”. Los viales llenos intactos deben ser incubados y contabilizados. El criterio para desechar algún vial debe ser perfectamente establecido en el procedimiento.
Limpieza y sanitización.
- Las partes más altas de la parte interna del plexiglass del RABS y las puertas nunca se desinfectan.
- Se sanitiza la parte externa de la cortina pero nunca la interna.
Recomendación:
Entender el riesgo de contaminación para un control más eficiente.
Validación de la esterilización de componentes.
Validación inadecuada del proceso de esterilización por vapor de tapones y componentes de la línea de llenado.
- No determinado “peor caso” y carga mínima.
- La revalidación rutinaria consiste en la carga máxima, la mínima no se valida desde hace 16 años.
- Sonda dentro de un tubo de 6 pies solo a 1 pie dentro de la cavidad. No se utilizaron indicadores biológicos.
- Piezas pequeñas distribuidas aleatoriamente.
Recomendación: Las configuraciones de carga para la validación de la esterilización deben estar descritas y soportadas por datos.
Vestuario del personal
- Máscaras no esterilizadas previo uso, re-utilizadas y sin datos de soporte.
- Guantes sin procedimiento de inspección visual .
Current Regulatory Findings and Challenges.
Technology Symposium. March 2009
Tara Goren CDER (FDA)
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