La EMA introduce el RTR (Liberación en tiempo real)
La EMA ha publicado el borrador de la ”Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release)”. Como indica el título, este documento sustituirá las recomendaciones actuales sobre liberación paramétrica que solo se aplica a los productos con esterilización terminal, a esta que abarca a todos los productos con el concepto de “liberación en tiempo real”.
Esta Guía una vez se apruebe, permitirá a los fabricantes establecer una estrategia de control “diferente” a la convencional basada en el análisis de una muestra del producto acabado.
La idea es la misma que la que ya se aplica actualmente al tema del aseguramiento de la esterilidad. Son conocidas las limitaciones del test de esterilidad, debidas fundamentalmente a:
- El pequeño nº de muestras para el ensayo frente al tamaño del lote
- Las limitaciones del medio de cultivo especificado para promover el crecimiento de todos los microorganismos presentes.
En cambio una monitorización de los parámetros de esterilización relevantes, Tª, P, t etc proveen la seguridad de que la supervivencia de microorganismos por unidad es inferior a 1/1 millón.
La nueva Guía extrapola este concepto a cualquier forma farmacéutica y a cualquier fase del proceso. Como en el caso de la esterilidad, el atributo de calidad del producto debe tener su especificación (es estéril) , lo que cambia es la manera de asegurar que esto es así.
En una solicitud de RTR se sustituye un control final sobre una muestra, por una monitorización de parámetros de proceso. Lo que hay que demostrar es la correlación entre los parámetros escogidos y el atributo de calidad especificado. Dicho de otro modo, la capacidad predictiva del modelo establecido entre los factores (parámetros de proceso y atributos de materiales de entrada) y la respuesta (atributo de calidad del producto final).
La guía aporta varios ejemplos sobre las posibilidades del RTR en formas sólidas:
- el más obvio es que en los procesos de compresión, el control en proceso de pesos, durezas, disgregación etc es mucho más fiable que el realizado al final en una muestra de 20 comprimidos. En este caso se puede sustituir un control final por un control en proceso simplemente argumentando un tema de intervalos de confianza, el método de control no cambia.
- otro ejemplo más elaborado sobre unos comprimidos con porcentaje elevado de activo sería:
- especificación: contenido en principio activo. RTR tests:
- pureza del lote de API
- peso del núcleo
- blend uniformity (NIR en proceso)
- tamaño de partícula
- especificación:ensayo de disolución. RTR tests pueden ser entre otros.
- propiedades del granulado como porosidad, tamaño de particula, área superficial etc
- especificación: contenido en principio activo. RTR tests:
Requerimientos importantes para plantear un RTR:
- El sistema de gestión de calidad debe incorporar un tratamiento ágil de las desviaciones y los cambios junto con un sistema CAPA que permita gestionar los episodios OOS o de tendencias de los parámetros críticos sobre los que se evalúa la liberación del lote. La Guía dice explicitamente que deben existir protocolos para tratar estos eventos, y que valores fuera de control de los test RTR no pueden ser sutituidos por los correspondientes análisis sobre el producto acabado. Para esto se necesita un modelo tipo ICH Q10.
- En este entorno no tiene sentido la validación del proceso tradicional con 3 lotes sino que habría que aplicar el concepto FDA de la verificación continua del proceso.
- La validación debe incluir la descripción de los modelos empleados, la demostración de su capacidad de predicción y el mantenimiento de los mismos dentro del sistema de calidad.
Los beneficios de estas aproximaciones novedosas no hace falta explicarlos mucho:
- Reducción de lead time
- Reducción de stocks
- No duplicación de controles
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