La Comisión Europea ha publicado la actualización de la Directiva 2001/83/CE de medicamentos de uso humano en lo relativo a los medicamentos de terapias avanzadas.
Tal como publicábamos en el post Biotecnología y Terapias avanzadas los requerimientos para solicitar una autorización de comercialización de estos productos quedan definidos en esta Directiva 2009/120/CE.
En España hay grupos muy activos en el desarrollo de esta nueva categoría de medicamentos, que por sus especiales características requieren un tratamiento específico en el diseño de los sistemas de gestión de calidad aplicables.
Es por ello que la Directiva indica que la identificación y extensión de los datos a incluir en la solicitud de autorización se debe basar en un análisis de riesgos que debe cubrir todo el proceso.
dTC está colaborando hace tiempo con la Iniciativa Andaluza de Terapias Avanzadas en la implantación de GMP´s en los centros de fabricación en fase de ensayos clínicos.
Esta iniciativa incluye programas de desarrollo de :
TERAPIA CELULAR Y MEDICINA REGENERATIVA
GENÉTICA CLÍNICA Y MEDICINA GENÓMICA
NANOMEDICINA
por lo que supone uno de los proyectos más completos en el campo de la Biomedicina.
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atebar BIOTECNOLOGÍA GMP, Terapias avanzadas
La Comisión Europea ha informado recientemente del desarrollo de las actividades de colaboración entre las dos Agencias reguladoras durante 2009. Ver informe aqui.
Las actividades más destacables son:
- Inspecciones. Las dos agencias están llevando a cabo inspecciones conjuntas a fabricantes de medicamentos. También están compartiendo planes de inspección de fabricantes de API en terceros paises, así como los resultados de las mismas.Esto permite optimizar recursos.
- Quality Risk Management. Hay varios frentes abiertos:
- Criterios para instalaciones dedicadas para productos de alto riesgo.
- Nuevos medicamentos.
- Comparativa de planes de gestión de riesgos entre las dos agencias para homogeneizar los formatos.
- Terapias avanzadas. están trabajando conjuntamente para establecer criterios comunes en la legislación que va apareciendo sobre el tema. El deseo es crear un marco de excelencia científica para conseguir armonización en las terminologías y tecnologías asociadas a estos “nuevos medicamentos”.
atebar BIOTECNOLOGÍA EMEA, FDA, Terapias avanzadas
En esta edición ya podemos afirmar que el nuevo entorno para el desarrollo y la fabricación de medicamentos con QbD ha sido completado con la aprobación de la versión definitiva del sistema de calidad farmacéutico ICH Q10 el pasado mes de Junio.El documento definitivo ya adoptado por la EMEA se puede descargar aquí
Ahora lo que es importante es pasar de la teoría a la práctica y para ello recogemos diversas iniciativas internacionales para difundir y consensuar entre la comunidad científica y técnica las que serían herramientas y prácticas relacionadas con el diseño de experimentos (DOE), la gestión de riesgos y la gestión de la calidad entendida como mejora continua y calidad por diseño. En este sentido va la iniciativa PQLI de ISPE y el documento Ace Case Study que muestra las líneas maestras del desarrollo de un producto con QbD.
Con respecto a las buenas prácticas en gestión de calidad también adjuntamos un interesante documento fruto de un estudio de benchmarking elaborado por una consultora americana. En este se dan las pautas para conseguir la cuadratura del círculo en calidad, o lo que parecería un contrasentido: mejorar la calidad del producto final disminuyendo los costes. No está mal para los tiempos de crisis que atravesamos.
Una de las mejores prácticas mencionadas siempre es la gestión de riesgos. El “caso heparina” en USA y sus repercusiones ha encendido todas las alarmas. Es por ello que la FDA se plantea exigir Planes de Gestión de Riesgos integrales a los fabricantes que comercialicen en USA, con especial énfasis en la gestión de suministradores de materias y fabricantes por contrato. Esto está totalmente en línea con el modelo ICH Q10.
Por último ya en el ámbito de la biotecnología destacamos el programa específico QbD que ha lanzado la FDA y la nueva Guía de la EMEA específica para productos de terapia celular. Destacamos también la celebración de Biospain 2008 en Granada, en la cual estaremos presentes, y que estamos seguros será un completo éxito para este sector que se está desarrollando de manera imparable.
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Alicia Tébar- Edición e-Newsletter dTC
admin BIOTECNOLOGÍA, PQLI, Quality by Design Biospain, Heparina, PQLI, Terapia celular
Participaremos como ponentes en el Máster interuniversitario “Liderazgo y Gestión de la Ciencia” que se está celebrando en Barcelona.
F.Geijo, A.Ruiz y A.Tébar impartirán las ponencias correspondientes a implementación de sistemas de calidad y la nueva visión de calidad por diseño de la ICH.
Feria Biospain. Este evento se está consolidando como uno de los encuentros clave del sector biotecnológico. dTC estará presente en Granada para presentar sus servicios específicos y su experiencia en este sector a través de entrevistas con varias empresas interesadas.
Ampliación de servicios GCP. dTC está creciendo y cuenta con nuevos colaboradores en el área de servicios para ensayos clínicos. Esta ampliación era necesaria para atender los proyectos en curso y para ofrecer asesoría y externalización cada vez más adaptada a las necesidades de los clientes.
Pulse aquí para mayor información y/o contactar a info@dtc.es
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FDA: Programa QbD para productos de biotecnología
El rápido crecimiento del sector de la biotecnología y el interés que demuestran los fabricantes en obtener un entorno flexible para los productos novedosos han impulsado a la agencia americana a diseñar un programa específico
Se trata de facilitar la revisión por la agencia de dossiers de registro desarrollados con QbD, es decir con fundamentos basados en el conocimiento científico del proceso y con aproximaciones basadas en riesgo.
Anteriormente la FDA ya había iniciado un programa similar para productos derivados de pequeñas moléculas químicamente definidas como sustancias activas. El programa sirvió para que los fabricantes demostraran su “process understanding” y para identificar los elementos clave a presentar en el Dossier.
La parte activa en los productos biotecnológicos en muchos casos son productos complejos cuyos atributos clave poco tienen que ver con las moléculas de los medicamentos convencionales.
Uno de los objetivos de este programa es identificar aquellos atributos del producto con relevancia clínica y establecer la relación con los parámetros del proceso de fabricación.
EMEA: Nueva Guía para productos de terapia celular
Esta Guía sienta las bases de la Agencia Europea para la evaluación de dossiers de medicamentos de terapias celulares. La “Guideline on human cell-based medicinal products “ EMEA/CHMP/410869/2006 entra en vigor el 1 Septiembre de 2008.
Este documento está en consonancia con el Reglamento de la CE que se está acabando de elaborar para terapias avanzadas en cuanto a la aproximación basada en la evaluación de riesgos. Esta visión ha sido precisamente valorada positivamente en los comentarios al reglamento que la comisión ha recibido, ya que permite flexibilizar los requerimientos y adaptarlos a la naturaleza de estos productos siempre que el fabricante aporte las bases de conocimiento científico necesarias.
Un ejemplo claro de esta flexibilidad es que a veces la escasa cantidad de producto disponible o bien la premura en la administración a los pacientes de estudios clínicos tras su obtención en fábrica impiden hacer controles de liberación completos. Estos aspectos se contemplan en la guía y permiten diseñar una estrategia de control “diferente” pero suficientemente sólida basada en un análisis de riesgos
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Continúan los cambios propuestos a las Normas de Correcta Fabricación para adaptarlas al avance de la técnica y a los nuevos entornos propuestos por ICH.
En esta edición queremos destacar dos aspectos fundamentales.
Por un lado la propuesta de actualización del Anexo 11 relativo a los sistemas informatizados y el Capítulo 4 de “Documentación”. Es bien conocido el grado de implantación que tienen estos sistemas en la gestión de procesos de fabricación, acondicionamiento, almacenes, control de calidad, prácticamente en todos los ámbitos de la producción de medicamentos y principios activos. Los sistemas son cada vez más complejos y las configuraciones en red permiten que múltiples usuarios interactúen. Para conseguir que todos los procesos se realicen de manera segura y que los registros electrónicos generados cumplan con los mismos requerimientos que los registros en papel es necesaria una gestión integrada de los sistemas basada en la evaluación de riesgos.
En esto coinciden tanto el Nuevo Anexo 11 como la Guía técnica de referencia en este tema GAMP 5 que acaba de publicarse.
Otro aspecto de la regulación que necesitaba de una urgente actualización es la que aplica a la producción de productos de biotecnología y en especial las nuevas terapias avanzadas. Para ello revisamos los cambios propuestos al Anexo 2 de las GMP´s y adjuntamos información sobre el proceso normativo que está en marcha en la UE, que culminará en el nuevo reglamento para la autorización de productos de terapias génicas, celulares y de ingeniería tisular.
Otra novedad importante, esta vez dentro del foro ICH, es la emisión de un “Concept paper” anunciando un nuevo tópico: ICH Q11. La famosa trilogía Q8/Q9/Q10 se ha visto completada con la que sería la Q8 aplicada a las sustancia activas. La nueva Guía versará sobre el desarrollo de “chemical and biological entities” aplicando los mismos conceptos de QbD que para los medicamentos. En reuniones previas los expertos coincidieron en que dadas las diferencias sustanciales entre los procesos de productos y de los API era necesario desarrollar una guía específica.
Por último, un apunte sobre el documento emitido por la EMEA de “Q&A” sobre la regulación de impurezas genotóxicas.
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Alicia Tébar- Edición e-Newsletter dTC
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En relación con lo comentado anteriormente sobre las modificaciones de las GMP respecto a los productos biológicos, queremos destacar aquellos que se agrupan bajo la definición de terapias avanzadas.
Esta definición abarca tres tipos de productos: terapia celular, terapia génica e ingeniería tisular. Estos productos, que actualmente se encuentran en fases de desarrollo, abren nuevas perspectivas de tratamiento para enfermedades de muy variada tipología: fallos del sistema inmune, reemplazo de tejidos dañados, corrección de problemas genéticos etc
Son productos con un potencial extraordinario pero que tanto su desarrollo como su producción y comercialización debe ser regulada para evitar los riesgos a los pacientes.
A finales del 2008 estará aprobado el reglamento de la EU relativo a la autorización, supervisión y farmacovigilancia de los productos de terapias avanzadas.
Adjuntamos un enlace al documento para consulta pública emitido por la Comisión Europea en Abril del 2008. En este se detallan los requerimientos técnicos en cuanto a la documentación a aportar para sustentar la autorización de comercialización para estos productos:
Módulo 3: Quality data Módulo 4: Datos no-clínicos Módulo 5: Datos clínicos
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/advtherapies/docs/consultation-paper-nr_2008-04-08.pdf
También adjuntamos una presentación de la Comisión Europea en torno a la definición de las terapias avanzadas y su desarrollo legislativo y técnico.
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Por último adjuntamos un artículo de la asociación europea de bioindustrias EuropaBio, en la que expone su posición en torno al Reglamento Europeo.
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admin BIOTECNOLOGÍA BIOTECNOLOGÍA, Terapia celular, Terapias avanzadas
Como en el caso del Anexo 11 el avance de la técnica y en especial el auge que está viviendo la biotecnología hacían necesaria la actualización de los requerimientos GMP para este tipo de productos.
Como en los otros casos también hay una actualización al lenguaje Quality by design que se materializa en evaluaciones ·”formales” de riesgos para algunos temas y en alusiones a términos como “edge of failure” en referencia a los límites de las condiciones operativas en las que el proceso funciona sin permitir que el producto pueda estar fuera de especificaciones.
El documento que pasa de tener 5 a 24 páginas se estructura en una parte general que habla de los requerimientos GMP para la fabricación de este tipo de productos y una segunda parte totalmente nueva y específica en la que clasifica los productos biotecnológicos en los siguientes apartados:
- Alérgenos
- Inmunosueros animales
- Vacunas
- Recombinantes
- Anticuerpos monoclonales
- Terapias génicas
- Terapias celulares
- Transgénicos animales
- Transgénicos plantas
- Ingeniería tisular (guía en desarrollo)
Una de las partes más interesantes del documento es una tabla en la que se indican las etapas generales de los procesos biotecnológicos para los distintos tipos de productos y donde se indica a partir de cuál de ellas hay que aplicar el Anexo 2 y por tanto las GMP´s.
Las modificaciones de la parte general con respecto a la versión vigente consisten en introducir las problemáticas de productos que casi no existían hace unos años. Muchos de ellos no pueden someterse a esterilización terminal por lo que son procesos asépticos y por tanto todo el proceso debe diseñarse para minimizar los riesgos de contaminación:
- Establecer los flujos de personal incluyendo QC y mantenimiento mediante un análisis de riesgos
- Considerar el uso de material dedicado para disminuir la ya de por si elevada variabilidad de algunos procesos
- Establecer el grado de control microbiológico y ambiental en base al nivel de contaminación esperado de los materiales de partida y del riesgo del producto final.
- Establecer la estrategia de control de los procesos asépticos en base a un análisis de riesgos formal.
- Establecer el concepto de “lote” para permitir la trazabilidad del sistema desde el origen a los receptores manteniendo la confidencialidad de la información sensible.
También hay muchas modificaciones relativas a las condiciones de proceso:
- Los rangos operativos validados de procesos con múltiples etapas deben ser monitorizados, y se recomienda la introducción de controles en proceso y controles de las condiciones de almacenamiento de productos intermedios.
- Los parámetros críticos de proceso que afectan a la seguridad y eficacia del producto deben ser identificados, validados, documentados y controlados durante el proceso para verificar cumplimiento con los requerimientos.
- Deben haber procedimientos de descontaminación validados para vertidos accidentales de organismos vivos.
En cuanto a los controles se tiene en cuenta que hay casos (terapias celulares etc) en que las cantidades de producto disponible son muy limitadas y permite definir una estrategia de control “diferente” convenientemente justificada.
Adjuntamos un enlace donde se puede descargar el documento:
admin Anexo 2.Medicamentos biológicos., BIOTECNOLOGÍA BIOTECNOLOGÍA
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