Quality by Design blog

La FDA se ha marcado como objetivo que los registros de medicamentos genéricos reflejen un desarrollo según ICH Q8, por tanto Quality by Design, para el 2013.

Como ya adelantamos en anteriores post:

http://www.qbd-dtc.com/2007/12/diciembre-2007-699/

http://www.qbd-dtc.com/2011/08/practicamente-el-100-de-los-registros-de-genericos-a-la-fda-son-qbd/

se ha desarrollado un trabajo de colaboración entre la Agencia americana y la asociación de fabricantes de medicamentos genéricos que ya dura cinco años.

Este trabajo se ha centrado en desarrollar ejemplos de como se presenta un trabajo de desarrollo farmacéutico con elementos QbD: pharmaceutical target profile, análisis de riesgos, diseño de experimentos, espacio de diseño, estrategia de control etc etc.

Adjuntamos una presentación de un miembro de la FDA involucrado en el equipo de trabajo.

QbD FDA genericos 2013

Según fuentes próximas, estos ejemplos serán actualizados en la primavera de 2012 para pasar a ser la referencia a seguir en cuanto a los criterios generales de calidad y contenidos en estos registros. Los ejemplos actualizados hasta la  fecha se pueden descargar en los siguientes enlaces:

Ejemplo immediate release 

Ejemplo extended release

Sería muy útil para los fabricantes conocer si estos modelos también serían aceptables para las autoridades europeas y españolas.

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Del 10 al 12 de febrero se celebraron en Zaragoza unas Jornadas Técnicas dentro del marco de la Feria de proveedores para industria farmacéutica Farmamaq.

dTC tuvo el placer de esponsorizar la Mesa “Quality by Design: Nuevas tecnologías para garantizar la Calidad Total”. Los ponentes invitados, aportaron una visión eminentemente práctica de la aplicación en sus respectivas empresas de diversas iniciativas dentro del marco ICH Q8, Q9 y Q10.

J.M.González de Laboratorios Menarini presentó un proyecto de rediseño de un proceso de fabricación con QbD. La característica más relevante es la aplicación de la tecnología NIR tanto en los controles en proceso (PAT) como en Control de Calidad. Jose Mª presentó un estudio del impacto económico de la implantación de la nueva monografía de la EP de uniformidad de dosis en cuanto a recursos de personal, equipos y espacio de laboratorio de HPLC, y el diferente escenario que se plantea mediante una migración a métodos de cuantificación por NIR (Near Infrared Spectrometry). Al final de su presentación aportó datos del interesante retorno de la inversión del proyecto.  

Fernando Román de Boehringer Ingelheim presentó la aplicación del análisis de riesgos como herramienta para reducir los tiempos de respuesta de calidad. Fernando quiso resaltar en su exposición la importancia del análisis estadístico de los datos de producción como base para establecer el conocimiento científico necesario para las evaluaciones de riesgo. Otro aspecto importante es la capacidad de transformar el conocimiento “tácito” que tenemos sobre el proceso, en conocimiento “explícito”, y resaltó la importancia de las herramientas para conseguirlo: mapeo del proceso, diagrama ishikawa y árboles de decisión.

Alicia Tébar de dTC presentó una comparativa entre los contenidos de lo que podemos llamar un CTD “tradicional” y uno que incorpore elementos de QbD. En el Módulo 3 de Calidad, la parte que cambia más significativamente es la relativa a la descripción del proceso y los controles. Esto es debido a la incorporación de los estudios que soportan el espacio de diseño y las evaluaciones de riesgo que llevan a definir la “estrategia de control”, especialmente en los procesos con PAT. El cambio no es de formato sobre como presentar la información, sino de contenidos, ya que los estudios se plantean con herramientas totalmente diferentes. 

Alicia moderó el coloquio donde se pudieron debatir cuestiones como la respuesta de las diferentes Agencias reguladoras ante los fabricantes que presentan variaciones QbD y PAT y la experiencia sobre las diferentes tecnologías PAT. Adjuntamos una breve presentación de apertura del debate:

Pulsar aqui

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El Steering Commitee ICH se reunió el pasado 1 de Noviembre en Yokohama Japón y se han tomado acciones importantes de cara a la implementación práctica de las Guías ICH Q8, Q9 y Q10.

1. La creación de un grupo “Implementation working group” dentro de la ICH encargado de desarrollar materiales formativos para ayudar a la implementación práctica de las Guías ICH Q8, Q9 y Q10. Este grupo también centralizará las preguntas que los grupos interesados quieran hacer llegar a este organismo al respecto.
2. La emisión en Step 1 de un Anexo para la Guía ICH Q8 de Desarrollo Farmacéutico. Este Anexo muestra como conceptos como “Design space” se llevan a la práctica y como utilizar la gestión de riesgos en las etapas de desarrollo.

• DESIGN SPACE: La relación que existe entre los materiales de entrada y los parámetros de proceso con los atributos de calidad críticos del producto se describe mediante el espacio de diseño. Una vez definido y aprobado por las autoridades reguladoras cualquier variación dentro del espacio de diseño es posible sin pedir autorización. En el Anexo se presentan diferentes posibilidades y formatos para definir el espacio de diseño. Es especialmente remarcable la gran flexibilidad que se ofrece, ya que se aceptarán espacios de diseño “por operación unitaria”. Esto quiere decir que si un fabricante tiene un proceso en que los problemas se concentran en una fase muy concreta, tiene la posibilidad de estudiar a fondo esta fase y presentar un espacio de diseño reducido. Esto confirma que esta nueva manera de trabajar no solo es para productos nuevos sino también para los consolidados pero susceptibles de mejora. También se explica la utilidad del espacio de diseño en las transferencias de tecnología y en las fases de escalado a través de los números adimensionales. Finalmente se explica como se hace el “mantenimiento del espacio de diseño” mediante análisis de riesgos.
• CONTROL STRATEGY. Una vez definido el espacio de diseño, la estrategia de control consiste en definir como se va a asegurar la calidad del producto final. La diferencia con la aproximación clásica del control al final, es que ahora conocemos las fuentes de variabilidad que pueden provocar los fallos en el proceso, y que ya están “contemplados “en el espacio de diseño. La estrategia de control en muchos casos consistirá en controlar “on line” los parámetros críticos para no dejar evolucionar el proceso “fuera” del espacio de diseño. Por tanto se evoluciona de controlar el producto a controlar el proceso. La definición de la estrategia de control se diseña con análisis de riesgos (ICH Q9) y se sigue aplicando después para evaluar el impacto de posibles “salidas” del espacio de diseño. La flexibilidad también se aplica a la estrategia de control, ya que pueden co-existir especificaciones PAT de controles en línea con los controles de producto habituales que sean necesarios.
• CONTINUAL IMPROVEMENT. El mantenimiento del espacio de diseño, la gestión de riesgos, la verificación de los modelos y límites operacionales y la estrategia de control deben estar contemplados en el sistema de gestión de calidad (ICH Q10). Al haber margen para la flexibilidad reguladora se puede empezar a hablar de mejora continua en el sector farmacéutico.

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La Comisión Europea ha anunciado su intención de hacer el Reglamento de Variaciones más simple, claro y flexible. Esta iniciativa se ha concretado con la emisión de un borrador abierto a consulta pública hasta el 4 de enero de 2008. Este documento cubre todos los tipos de procedimientos para obtener la autorización de comercialización de un medicamento.

Adjuntamos un enlace al documento explicativo de los cambios que introduce el nuevo texto: Pulsar aqui 

• Presentación del “Design space” al solicitar la autorización de comercialización de un producto.
• Modificación de un “Design space” ya presentado o introducción de uno en un producto previamente autorizado: se evalúa como Variación Tipo II

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• Se identifican los parámetros de granulación húmeda mediante diagramas Ishikawa
• Se hace un FMEA detallado y se identifican los parámetros con relevancia sobre el contenido en agua del granulado que resulta ser un parámetro crítico
• Una vez se han explotado las fuentes de información existentes se utiliza el DoE (diseño de experimentos) para estudiar aquellos factores e interacciones entre estos que lo requieren. A partir de los resultados se empieza a construir el espacio de diseño.
• Se introducen elementos de medida “on-line” para obtener información de por ejemplo la velocidad de secado del granulado en diferentes condiciones del lecho fluido. Esta condiciona las propiedades de fluidez y compresibilidad del granulado. Las trayectorias se obtienen con medidas NIR del contenido en agua a una escala de 1 kg y se confirman a una escala de 25 kg.

• Una aproximación a la liberación en tiempo real basada en que tenemos información en tiempo real de la calidad del lote (PAT).
• Verificación en continuo de la calidad en contraposición a la validación de los tres lotes.
• Si el design space contempla aspectos de escala, equipos y ambientales se pueden simplificar los post-approval changes.

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• 3.2.P.2.2.1 Formulation Development. Recomienda utilizar el Diseño de Experimentos tanto en el desarrollo de la formulación del producto como en el desarrollo del proceso de fabricación. La utilización de esta disciplina junto con herramientas de estadística multivariable (quimiometría) permiten definir el “Design Space” requerido por la ICH Q8. En este apartado se sugieren los estudios a realizar y la información básica a presentar.
• 3.2.P.2.3 y 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development. Se requiere el “Design Space “para cada etapa de la fabricación. Cualquier flexibilidad en el proceso que se quiera presentar (diferentes equipos, escalas, plantas etc), debe contemplarse en el estudio del espacio de diseño.

http://www.emea.eu.int/Inspections/docs/PATGuidance.pdf

• 3.2.P.3.3 y 3.2.S.2.2 Manufacturing process and Process Controls. En caso de proponer un Real Time Release se deben describir y justificar aquí los métodos y requerimientos, así como la relación que existe entre las medidas PAT/RTR y las especificaciones convencionales de liberación del lote. También se han de describir y justificar los dispositivos de medida in-line, on-line y at-line , su diseño y disposición. Estos dispositivos se utilizan para demostrar que el funcionamiento del proceso no se aparta del Design Space establecido. También se ha de definir la politica de gestión del los resultados outliers.
• 3.2.P.3.4 y 3.2.S.2.4 Control of Critical Steps and Intermediates. Recomienda justificar la frecuencia de las medidas y calibraciones de los métodos descritos en el apartado anterior y la propuesta para su validación.
• 3.2.S.2.3 Control de materiales y 3.2.P.4 Control de excipientes.. recomienda establecer cuales son los parámetros que tienen verdadera influencia en el proceso además de los establecidos en la Farmacopea.
• 3.2.P.5 y 3.2.S.4 Control del principio activo y del producto. En caso de Real Time Release aportar la referencia a los métodos y especificaciones.

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