Quality by Design blog

La FDA se ha marcado como objetivo que los registros de medicamentos genéricos reflejen un desarrollo según ICH Q8, por tanto Quality by Design, para el 2013.

Como ya adelantamos en anteriores post:

http://www.qbd-dtc.com/2007/12/diciembre-2007-699/

http://www.qbd-dtc.com/2011/08/practicamente-el-100-de-los-registros-de-genericos-a-la-fda-son-qbd/

se ha desarrollado un trabajo de colaboración entre la Agencia americana y la asociación de fabricantes de medicamentos genéricos que ya dura cinco años.

Este trabajo se ha centrado en desarrollar ejemplos de como se presenta un trabajo de desarrollo farmacéutico con elementos QbD: pharmaceutical target profile, análisis de riesgos, diseño de experimentos, espacio de diseño, estrategia de control etc etc.

Adjuntamos una presentación de un miembro de la FDA involucrado en el equipo de trabajo.

QbD FDA genericos 2013

Según fuentes próximas, estos ejemplos serán actualizados en la primavera de 2012 para pasar a ser la referencia a seguir en cuanto a los criterios generales de calidad y contenidos en estos registros. Los ejemplos actualizados hasta la  fecha se pueden descargar en los siguientes enlaces:

Ejemplo immediate release 

Ejemplo extended release

Sería muy útil para los fabricantes conocer si estos modelos también serían aceptables para las autoridades europeas y españolas.

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El ICH Quality Implementation Working Group reunido en Sevilla ha publicado la continuación del documento “Points to consider” en Diciembre 2011.
La primera parte se publicó en Junio de este mismo año ,ver post http://www.qbd-dtc.com/2011/08/nuevas-aclaraciones-a-las-ich-q8q9q10-points-to-consider/
Esta segunda parte viene a complementar los siguientes aspectos:

• El papel del modelado en QbD
• El Design space
• La nueva validación de procesos: continuous process verification

Este documento de “Points to consider” se considera la traducción práctica de las Guías ICH. Se redactan en base a los comentarios que surgen durante las sesiones de formación que la ICH organiza.

Modelado. Un modelo es una representación matemática de un sistema. En QbD se trata de modelar procesos con el objetivo de comprender y ser capaces de predecir su comportamiento.Una parte muy interesante del documento categoriza los modelos en base al impacto en la calidad del producto.

• Bajo impacto.Solo se utilizan durante los estudios de desarrollo. No se utilizan para tomar decisiones sobre la disposición de lotes
• Impacto medio. Se utilizan para asegurar la calidad del producto pero no como único indicador.
• Impacto alto. Se utilizan para decidir sobre un detrminado atributo de calidad del producto en sustitución de un control final.

El documento se extiende sobre la obtención y uso de los modelos y sobre la información de soporte que requieren.

Espacio de diseño. En este punto es interesante el párrafo que hace referencia a la obtención de espacios de diseño de procesos ya comerciales:

“In developing design spaces for existing products, multivariate models can be used for retrospective evaluation of historical production data. The level of variability present in the historical data will influence the ability to develop a design space, and additional studies might be appropriate.”

Es decir, mucha información se puede extraer del histórico, pero normalmente hay que hacer algnas pruebas adicionales para contemplar la variabilidad necesaria.

El documento también contempla la problemática del escalado, la documentación necesaria de soporte, así como el mantenimiento del espacio de diseño a lo largo del ciclo de vida.

Verificación continua del proceso (nueva validación). En este punto el documento reconoce que es mejor aplicarlo cuando se ha hecho un desarrollo tipo QbD (enhanced development), ya que es de este modo como se puede poner en valor el conocimiento adquirido, a través de una monitorización de los parámetros clave del proceso que proporcionan un elevado grado de aseguramiento de calidad, y permiten  flexibilizar la inspección de lotes.

El documento enumera las ventajas de esta nueva aproximación.

Descargar el documento completo  aqui

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La nueva Guía FDA de PV está vigente desde ya hace un año y ya tenemos publicaciones sobre como se está llevando a cabo su aplicación práctica.

Uno de los ejemplos se puede encontrar en el artículo: “Using operational excellence to meet the new process validation guidance” publicado en el número de septiembre/octubre 2011 en Pharmaceutical Engineering (los socios de ISPE pueden acceder desde la página web ).

El articulo relata la experiencia de un fabricante aplicando las tres fases de la validación a un nuevo producto y como las herramientas combinadas de Lean-Six Sigma se fueron adaptando como un guante a las nuevas necesidades.

La nueva validación de procesos no se basa en una toma de muestras un poco más completa sobre tres lotes fabricados uno detrás de otro y en el cumplimiento de especificaciones como hasta ahora. El planteamiento es radicalmente distinto y su objetivo es el “process understanding” desde el desarrollo hasta la fabricación comercial.

Este nuevo planteamiento implica un trabajo en equipos mixtos desarrollo-producción ya desde la fase de definición del producto y del proceso, escalado y transferencia. Todas las pruebas efectuadas se condensan en informes que son documentación de soporte para el registro y parte de la validación: Stage 1 Process Design.En esta fase se trata de identificar los KPIVs (Key Performance Input Variables) con impacto en las KPOVs (Key Performance Output Variables).  Esta nomenclatura es Six Sigma pero se corresponde exactamente con los CPPs y CQAs de QbD. El objetivo en esta fase no es otro que identificar primero el espacio de conocimiento y luego el espacio de diseño.

La siguiente etapa Stage 2 Process Qualification es la que podría asemejarse más a la PV tradicional y consiste en verificar el espacio de diseño a escala comercial y definir el espacio de control (operativo) y la estrategia de control (controles en proceso y finales) que nos sirvan para monitorizar las prestaciones del proceso, que es la Stage 3 o Continued Process Verification. 

Este ejercicio de validación se ha hecho integramente utilizando metodología Six Sigma sobre todo, por su capacidad para afrontar los problemas desde un punto de vista estadístico objetivo, y alguna parte de Lean aplicado sobre todo a la cualificación de equipos e intalaciones que son un requisito previo.

Podemos intuir que la mayor parte del trabajo se concentra en la Fase 1, que es la parte del desarrollo previa al lanzamiento del producto y que en el nuevo paradigma se caracteriza por una mayor interacción entre los equipos de desarrollo, producción e ingeniería. El resultado es un proceso estable y capaz desde el primer lote comercial, y una mayor capacidad de corregir  los problemas que puedan sobrevenir al conocer las fuentes de variabilidad y la manera de actuar sobre ellas.

La formación en metodología y herramientas Six Sigma es fundamental para capacitar estos equipos de trabajo. Más información en este post .

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Fué una semana intensa pero valió la pena.

Tanto expositores como visitantes a la feria coincidieron en que la crisis se ha hecho notar tanto en las empresas representadas como en la superficie contratada. No obstante la afluencia de visitantes ha sido numerosa y sostenida durante toda la semana.

Una oportunidad de oro para reencontrar clientes, proveedores y colegas, y ponerse al día de las novedades.

Por nuestra parte hemos cumplido el objetivo de consolidar nuestro acuerdo de colaboración con 4TUNE y explicar los proyectos que acometemos conjuntamente.

En el stand pudimos presentar algunas de las novedades como la aplicación iRISK para realizar análisis de riesgos con dispositivos portátiles y los cursos de Six Sigma farmacéutico, especialmente pensados para capacitar técnicos farma en técnicas de resolución de problemas y análisis estadístico.

El complemento perfecto a la feria fueron las diversas Jornadas Técnicas que diferentes instituciones organizaron durante toda la semana.

De especial interés para la industria farmacéutica las de ISPE que se desarrollaron con gran éxito de asistencia.

Las personas interesadas pueden acceder a las presentaciones en el siguiente enlace.

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El próximo 16 de Noviembre en el marco de Pharmaprocess dentro de la feria Expoquimia, ISPE celebra una Jornada Técnica dedicada al Quality by Design.

La Jornada está orientada a presentar ejemplos de implantación práctica tanto desde el punto de vista de las herramientas a utilizar como el diseño de experimentos, a la estrategia en la selección de los procesos candidatos a un diseño o rediseño mediante QbD.

  La última parte de la Jornada consistirá en un workshop/discusión en el que se presentarán diferentes ejemplos de implantación de QbD tanto para nuevos productos, como para mejorar procesos existentes con problemas de consistencia o tecnología obsoleta.

También presentaremos como abordar un piloto QbD en un proceso existente como  un proyecto Six Sigma.  

Toda la información en el siguiente enlace:

 http://www.bcongresos.com/congresos/PharmaProcess/es/Programa/

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Nuestros partners de 4TUNE están estos días en Minneapolis donde se presentan las novedades a nivel mundial en QbD y PAT.

Una mirada al programa de 32 páginas!!!, nos puede dar idea de por donde van las tendencias en estos temas, y hasta que punto grupos de investigación y empresas farmacéuticas están trabajando en el tema.

Los tópicos que encontramos son variados:

• Aplicación QbD al desarrollo de procesos (el más extenso) tanto medicamentos como APIs
• Selección de materiales de acondicionamiento y predicción de la estabilidad.
•  QbD en desarrollo analítico.
• Registros QbD (tanto innovadores como genéricos)
• Aplicaciones PAT en producción. 4TUNE participa en las ponencias 
  •  Combining Microwave Resonance Technology to Multivariate Data Analysis As a Novel PAT Tool to Improve Process Understanding In Fluid Bed Granulation
  • At-Line NIR Spectroscopy As a Simple and Effective PAT Monitoring Technique In Mab Cultivations During Process Development and Manufacturing
• Real Time Release
• Innovaciones en Biotecnología: La planta del futuro.

Adjuntamos el pdf con el programa completo para ver con más detalle las tendencias.

AICH_QbD_Program

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La ICH ha publicado recientemente un nuevo documento que complementa las Guías ICH , los Q&A y los materiales formativos sobre las mismas ya publicados.

No se trata de una nueva Guía, sino de respuestas a las preguntas de los asistentes en las variadas jornadas que se realizan mundialmente sobre el tema, elaboradas por el grupo de trabajo Q-IWG.

 El documento contempla tres cuestiones:

• Riesgo y criticidad
• Estrategia de control
• Nivel de documentación requerida cuando se utiliza el “enhanced approach” de la ICH Q8 (QbD real).

En la primera parte se dan directrices sobre como determinar los atributos de calidad y los parámetros de proceso críticos.

La estrategia de control se explica en profundidad en la segunda parte y se aborda el tema del RTRT (Liberación en tiempo real), y sobre como abordar la liberación de lotes en este contexto.

En la última parte se detallan los contenidos a aportar en el dossier cuando se utilizan  las posibilidades de desarrollo de la ICH Q8. Especialmente interesante la parte en que se describe como documentar los análisis de riesgos y los diseños de experimentos para sustentar el espacio de diseño y la estrategia de control.

 Descargar el documento ich_quality_implementation

Próximamente se espera un nuevo documento que tratará los temas:

• Validación de procesos
• Espacio de diseño
• Rol del modelado de proceos en QbD.

atebar Quality by Design ICH Q10, ICH Q8, ICH Q9

Adjuntamos una presentación de una representante de la FDA de Junio de este año, en la que se hace un resumen de la situación de los nuevos registros de genéricos presentados a la Agencia americana desde que se inició el programa QBR.

El programa QBR (Question Based Review) se inició hace unos años para guiar a los fabricantes en el tipo de contenidos que deseaban encontrar los evaluadores sobre el desarrollo del medicamento y de su proceso de fabricación, siguiendo los conceptos QbD de incorporar la calidad en el diseño.

En nuestro post http://www.qbd-dtc.com/2007/01/febrero-2007-502/ se explica en mayor detalle.

La prsentación que adjuntamos se realizó en el transcurso de una jornada conjunta de la FDA con los fabricantes. Es muy significativa la frase de un representante de TEVA “Not using QbD for generics is not an option“, todo y tener en cuenta la presión que existe por llegar los primeros al mercado.

En nuestra experiencia, una vez implantado un esquema QbD en el desarrollo, basado en el conocimiento de las diversas plataformas de proceso, se optimizan  e incluso se pueden reducir los tiempos de desarrollo al ser aplicable a múltiples productos.

En el siguiente enlace se puede encontrar información adicional sobre esta jornada y se puede descargar la presentación de la FDA que incluye diversos ejemplos de cuales son los elementos QbD que se incorporan en los registros de genéricos.

http://www.pharmaqbd.com/qbd_for_generics/

atebar Quality by Design QbD

La EMA ha publicado una nota en la que anuncia que Pfizer se ha presentado al programa piloto de evaluación conjunta de registros QbD, promovido por las agencias europea y americana.

Más información sobre el programa piloto en http://www.qbd-dtc.com/2011/04/evaluacion-conjunta-ema-fda-de-registros-qbd/

Ver EMA News 

atebar Quality by Design EMEA, FDA, QbD

La EMA ha emitido un comunicado para presentar un programa piloto de colaboración con la FDA para evaluar conjuntamente registros QbD.

Se trata de un programa voluntario para fabricantes que piensan presentar registros con elementos como espacios de diseño y liberación en tiempo real, de modo que la evaluación la realizan de manera paralela pero consensuada representantes de las Agencias europea y americana.

Este procedimiento tiene el objetivo de homogeneizar criterios de las Agencias a la hora de evaluar estas aproximaciones novedosas y técnicamente exigentes. Esto supone también una ventaja para los fabricantes, ya que se evitan “sorpresas” por la disparidad de criterios y un tratamiento probablemente de consideración por colaborar en la formación de los técnicos de las Agencias.  

El programa empieza el 1 de abril de 2011 y finaliza el 31 de Marzo de 2014.

Nota de prensa EMA 

atebar Quality by Design QbD