Un grupo de trabajo de la EPFIA (Federación Europea de Industria Farmacéutica) con integrantes de compañías como AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Glaxo, Roche, Pfizer, Novartis y Sanofi-Aventis, están desarrollando el documento Mock P.2.
Este documento quiere servir como instrumento de trabajo y debate en la industria en el camino al “Quality by Design” y a la implementación práctica de las guías ICH Q8 y Q9.
Para ello se han servido de un producto ficticio “Examplain” que son unos comprimidos de 20 mg de un principio activo, de liberación inmediata y que se obtienen mediante un proceso de granulación húmeda.
Sobre la base de un esquema del proceso se aportan ejemplos de cómo las herramientas PAT y de análisis de riesgos se pueden utilizar para obtener el conocimiento de los parámetros del mismo que son realmente críticos y que por tanto condicionan la calidad del producto final.
Otro aspecto muy interesante del documento mock P.2 es que hace una aproximación a lo que sería el contenido de una parte P.2 del CTD cuando lo que se quiere presentar es un “design space”.
En el documento se presentan ejemplos de cómo estudiar la etapa de granulación que resulta ser la más crítica:
- Se identifican los parámetros de granulación húmeda mediante diagramas Ishikawa
- Se hace un FMEA detallado y se identifican los parámetros con relevancia sobre el contenido en agua del granulado que resulta ser un parámetro crítico
- Una vez se han explotado las fuentes de información existentes se utiliza el DoE (diseño de experimentos) para estudiar aquellos factores e interacciones entre estos que lo requieren. A partir de los resultados se empieza a construir el espacio de diseño.
- Se introducen elementos de medida “on-line” para obtener información de por ejemplo la velocidad de secado del granulado en diferentes condiciones del lecho fluido. Esta condiciona las propiedades de fluidez y compresibilidad del granulado. Las trayectorias se obtienen con medidas NIR del contenido en agua a una escala de 1 kg y se confirman a una escala de 25 kg.
Con todo ello se puede justificar:
- Una aproximación a la liberación en tiempo real basada en que tenemos información en tiempo real de la calidad del lote (PAT).
- Verificación en continuo de la calidad en contraposición a la validación de los tres lotes.
- Si el design space contempla aspectos de escala, equipos y ambientales se pueden simplificar los post-approval changes.
Adjuntamos una presentación de Gerd Fisher y el enlace a un artículo publicado en Pharmaceutical Technology por el PAT group EPFIA.
admin DOE-Diseño de experimentos, Design space, ICH Q8, PAT-Process Analytical Technology, Quality by Design Design space
La EMEA ha emitido un Reflection Paper el 20 de marzo de 2006 con recomendaciones sobre los contenidos a aportar en el CTD cuando se ha utilizado Process Analytical Technology para el desarrollo de un medicamento (y/o principio activo) o en la variación de uno existente (applications or variations to Marketing Authorisations).
Aspectos generales:
- Quality Risk Management . Se recomienda que en todas aquellas secciones donde se hayan utilizado herramientas de análisis de riesgos se aporten referencias de las mismas, metodología y un resumen tabulado de las conclusiones y de las medidas de mitigación de los riesgos propuestas.
- Informe de Experto PAT. El informe de experto debe incluir una descripción del diseño y funcionalidad de la tecnología y herramientas PAT utilizadas, resaltando los aspectos positivos y negativos en su caso.
Apartados concretos del CTD:
- 3.2.P.2.2.1 Formulation Development. Recomienda utilizar el Diseño de Experimentos tanto en el desarrollo de la formulación del producto como en el desarrollo del proceso de fabricación. La utilización de esta disciplina junto con herramientas de estadística multivariable (quimiometría) permiten definir el “Design Space” requerido por la ICH Q8. En este apartado se sugieren los estudios a realizar y la información básica a presentar.
- 3.2.P.2.3 y 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development. Se requiere el “Design Space “para cada etapa de la fabricación. Cualquier flexibilidad en el proceso que se quiera presentar (diferentes equipos, escalas, plantas etc), debe contemplarse en el estudio del espacio de diseño.
http://www.emea.eu.int/Inspections/docs/PATGuidance.pdf
- 3.2.P.3.3 y 3.2.S.2.2 Manufacturing process and Process Controls. En caso de proponer un Real Time Release se deben describir y justificar aquí los métodos y requerimientos, así como la relación que existe entre las medidas PAT/RTR y las especificaciones convencionales de liberación del lote. También se han de describir y justificar los dispositivos de medida in-line, on-line y at-line , su diseño y disposición. Estos dispositivos se utilizan para demostrar que el funcionamiento del proceso no se aparta del Design Space establecido. También se ha de definir la politica de gestión del los resultados outliers.
- 3.2.P.3.4 y 3.2.S.2.4 Control of Critical Steps and Intermediates. Recomienda justificar la frecuencia de las medidas y calibraciones de los métodos descritos en el apartado anterior y la propuesta para su validación.
- 3.2.S.2.3 Control de materiales y 3.2.P.4 Control de excipientes.. recomienda establecer cuales son los parámetros que tienen verdadera influencia en el proceso además de los establecidos en la Farmacopea.
- 3.2.P.5 y 3.2.S.4 Control del principio activo y del producto. En caso de Real Time Release aportar la referencia a los métodos y especificaciones.
admin DESARROLLO FARMACÉUTICO, DOE-Diseño de experimentos, Design space, ICH Q8, PAT-Process Analytical Technology, Quality by Design CTD, EMEA, PAT
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