Quality by Design blog

La EMA ha publicado recientemente el Informe final sobre el programa piloto internacional de inspección GMP de plantas de APIs.

El programa desarrollado durante 2009 y 2010 consistía en compartir información sobre las inspecciones realizadas por las autoridades participantes con el objetivo de optimizar recursos.

Participaron varios paises europeos en nombre de la EMA, la FDA y la agencia australiana, con un total de 1110 inspecciones realizadas.

El instrumento que ha sido apreciado como más útil por los participantes ha sido la “Master list”. Consiste en una base de datos que contiene para cada entrada los datos administrativos de la planta inspeccionada, el principio activo, la fecha de la última inspección y los resultados, y la fecha propuesta de la próxima inspección.

Gracias a esta información se ha podido:

• Compartir información sobre la frecuencia de las inspecciones y sitios inspeccionados con la finalidad de reducir duplicidades y ajustar las planificaciones de cada agencia.
• Compartir información de caracter técnico sobre las deficiencias y el estado de cumplimiento de cada planta en base a el estandar ICH Q7. Esto también permitirá ajustar las frecuencias de inspección en función del riesgo de cada planta.   

Las agencias participantes han quedado satisfechas de los resultados que permitirán hacer un uso más productivo de los recursos disponibles.

Descargar informe aqui

atebar GMP API, GMP

La EMA ha publicado su “Work Plan for GMP/GDP Inspectors working group for 2011″.

En uno de los apartados se hace referencia a la probable edición de una Parte III de las GMP que englobaría lo siguiente:

• Contenido y notas explicatorias sobre el Site Master File.
• ICH Q9 transferido desde el Anexo 20.
• ICH Q10: primero se dijo que iría al Anexo 21 y ahora parece que se opta por dar una entidad completa a Q9/Q10.
• Modelo de certificado internacional armonizado.

Habrá que ver como queda el Capítulo 1 de gestión de calidad con la introducción de la Q10 en esta Parte III.

Descargar Parte 3 GMP.

atebar GMP, ICH Q10, ICH Q9 GMP, ICH Q10, ICH Q9

La EMA ha anunciado mediante un Concept Paper, la revisión del Capítulo 6 de las GMP de Control de Calidad a la luz de las ICH Q8Q9Q10 entre otras cosas.

La experiencia reiterada en las inspecciones, en cuanto a identificar en la causa raiz de OOS deficiencias en la transferencia analítica de un método validado, ha puesto de manifiesto la necesidad de incluir una parte dedicada a regular este tema dentro del Capítulo 6.

Otro tema es la progresiva incorporación del NIR ya sea en los controles de materia prima, en proceso o en controles finales. Este tema necesita también de una actualización, que debe ir forzosamente acompañada de la aprobación de la versión definitiva de la Guidance for Near Infrared Spectroscopy. 

Los temas y referencias que cita el documento para efectuar la revisión son:

Descargar el documento Concept paper EMA Chapter 6 QC

atebar GMP, PAT-Process Analytical Technology GMP, NIR, PAT

El documento “Concept Paper on Changes to Chapter 5 of the GMP Guide. EMEA/INS/GMP/128505/2007” anunciaba cambios para adaptar dicho capítulo a la obligación de los fabricantes de auditar a sus suministradores de productos activos (ver http://www.suregmp.com/forum/file_down_ok.asp?Folder=PDS&DownFile=Concept_Paper_Ch5.pdf)

Se esperaba que las modificaciones hubieran sido formalmente adoptadas en octubre de 2008; pero el texto publicado (http://ec.europa.eu/health/files/gmp/chapter5_pc11-2010.pdf) estará en periodo de consultas hasta final de febrero de 2011. 

Las modificaciones propuestas se refieren al apartado dedicado a los productos de partida (puntos 5.25 a 5.34) y se concretan fundamentalmente en: 

• Extensión del concepto de suministrador a fabricantes, importadores y distribuidores de sustancias activa.
• Indicación de que el suministro debe realizarse desde el punto más próximo al fabricante que sea posible en la cadena de suministros
• Obligación de documentar y controlar la cadena de distribución y utilización del número DUNS (Data Universal Numbering System) para la asegurar la trazabilidad de las transacciones.
• Fijación de la responsabilidad de aprobación de los suministradores en Control de Calidad y Producción
• Establecimiento de auditorías periódicas a los suministradores (en su nueva concepción extendida) de productos activos y excipientes considerados de alto riesgo. Los informes de auditoría serán accesibles a los inspectores.
• El control de los suministros debe hacerse conforme a los métodos y especificaciones se hayan establecido en la autorización de comercialización.
• Posibilidad de subcontratar el control de calidad al suministrador siempre que:
  • Esté establecido contractualmente, siguiendo los requerimientos del capítulo 7.
  • Los certificados de análisis no se refieran exclusivamente al cumplimiento de especificaciones, si no que incluyan una declaración de los cumplimiento de las condiciones contractuales
  • Se realicen auditorías periódicas y específicas que aseguren el cumplimiento de lo establecido en las autorizaciones de comercialización
  • El titular de la autorización de fabricación realice al menos un ensayo de identificación de cada unidad recibida
  • Antes de delegar el control de calidad en el suministrador, se analicen en paralelo al menos tres lotes y se comparen los resultados.
  • Periódicamente, el fabricante de la especialidad farmacéutica realice periódicamente controles de calidad completos y suspenda la subcontratación en caso de discrepancias en los resultados.
• Los mismos requisitos son aplicables al material de acondicionamiento

Es evidente la importancia que adquiere la cadena de suministros y las dificultades de su control en el entorno globalizado actual.

fgeijo Cualificación de proveedores, GMP GMP, ICH

Como se venía esperando desde hacía meses, la Comisión Europea ha publicado para consultas al nueva versión de capítulo 7 de las Normas de Correcta Fabricación.

Las modificaciones de este capítulo (actualmente titulado “Fabricación y Control de Calidad por contrato”) tratan de responder a dos cuestiones:

• El aumento significativo de la subcontratación de cada vez más servicios con impacto directo en el cumplimiento de requisitos reglamentarios.
• La necesidad de acompasarlo a los criterios de la ICH  Q10.

 El texto de la propuesta puede encontrarse en: http://ec.europa.eu/health/files/gmp/chap7_for_pc_en.pdf

 El primer cambio relevante es el propio título de capítulo que pasa a ser “Actividades subcontratadas” (Outsourced activities) y su ámbito de aplicación pasa a extenderse a la subcontratación de todas aquellas actividades que pueden influir negativamente sobre el producto, los procesos o el sistema de calidad del contratante, como son, además de las de fabricación y control por terceros: 

• Mantenimiento, cualificaciones y validaciones de instalaciones, equipos y sistemas
• Almacenamiento y distribución de productos
• Servicios profesionales, como QP y auditores
• Lavado, esterilización y despirogenización de materiales
• “Hosting” y servicios IT
• Archivo y gestión documental 

En el documento “Concept Paper on the Revision of Chapter 7 of the GMP Guide. EMEA/INS/GMP/648678/2009” (http://www.rsihata.com/updateguidance/emea2/2009/64867809en.pdf) se puede encontrar información adicional sobre las bases de las modificaciones. 

Las novedades principales se refieren al contratante y especialmente a la:

• Integración de la selección, contratación y seguimiento del contratado en su sistema de calidad farmacéutica, bajo la responsabilidad de la dirección, y su incorporación a la gestión de riesgos
• Obligación de la evaluación previa e integral del contratado, con respecto a su legalidad, capacidad, adecuación y competencia para la realización de las tareas objeto del contrato.
• Necesidad de realizar y documentar la monitorización de las actividades del contratado y de la implantación de mejoras de los servicios, cuando se requiera, como consecuencia de la mISMA. 

El resto de modificaciones, se deben fundamentalmente a la necesidad de adaptar el redactado al nuevo ámbito de aplicación, mucho más general que el anterior

fgeijo GMP

La Agencia reguladora inglesa MHRA acaba de dar una idea bastante clara de cuales son los requerimientos.

En el preambulo, se dice que ya hace dos años que apareció la obligatoriedad de establecer un sistema de gestión de riesgos por GMP, y que aceptando que las empresas necesitaban un periodo de adaptación, es ya hora de concretar cuales van a ser los contenidos que los inspectores esperan encontrar durante las inspecciones GMP a plantas farmacéuticas.

Para hacer públicos sus criterios, la MHRA ha dado formato de FAQ (Frecuently Asked Questions) al listado de requerimientos en torno al sistema de gestión de riesgos que a estas alturas debe estar ya consolidado.

Los más significativos son:

• En todas las inspecciones se revisará el proceso QRM establecido y sus criterios.La ausencia del mismo se considera una deficiencia “mayor”.No obstante liberar un producto que puede tener un efecto negativo en el paciente en base a un análisis de riesgos, puede considerarse una deficiencia “crítica”.

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atebar Anexo 20. Gestión de riesgos., GESTIÓN RIESGOS Anexo 20. Gestión de riesgos.

El día 8 de julio aparecio en el BOE el R.D. 824/2010 por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigación.

 Este real decreto se deroga íntegramente el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, así como los títulos IV y V del Real Decreto 109/1995, de 27 de enero. Este R.D. pretende, como establece el propia preámbulo; “… que la regulación de las autorizaciones, de lo que a nivel nacional se denomina laboratorios farmacéuticos, se corresponda con las figuras y requerimientos de la normativa europea.”

Establece tres categorías: Fabricantes, importadores y titulares de comercialización. Las dos primeras precisan de autorización para su funcionamiento, mientras que para los terceros la autorización se vincula a “que dispongan de instalaciones, ya sean propias o contratadas, para almacenar sus medicamentos en España“

 Se define como fabricación. “todas las operaciones de adquisición de materiales y productos, producción, control de calidad, liberación, almacenamiento, distribución de medicamentos y los controles correspondientes a dichas operaciones” .

Establece además la figura del “Representante Local del Titular“  para el almacenamiento y distribución, que deberán demostrar la “Acreditación, por la autoridad sanitaria competente, del cumplimiento de las buenas prácticas de distribución de las instalaciones donde se almacenen los medicamentos“

 Para los fabricantes de principios activos, mantiene la no necesidad de autorización previa y la inexistencia de inspecciones regulares; aunque si se pueden producir en determinada situaciones. En ningún caso se exime al fabricante de las auditorías a sus suministradores, aunque se hayan realizado inspecciones oficiales.

fgeijo GMP

En estos días hemos estado recopilando los proyectos que dTC ha realizado para empresas del sector de la biotecnología, para el Directorio BIOTEC que se publicará próximamente.

 Este sector es uno de los más dinámicos actualmente, y concretamente las aplicaciones en Terapias Avanzadas uno de los más prometedores.

dTC realiza proyectos de implantación y mantenimiento de las Normas de Correcta  Fabricación. En especial para nuevos fabricantes sin experiencia previa en industria farmacéutica como pueden ser los de Terapias Avanzadas.

dTC es adjudicatario de varios concursos de implantación GMP en Terapias Celulares en Unidades de Producción Celular de tres hospitales y cuatro bancos de tejidos desde 2008. Estos servicios incluyen la preparación de documentación, la formación del personal, la preparación para las inspecciones de la AEMPS, etc.

Las especiales características tanto del producto obtenido (una unidad=un lote), su limitadísima estabilidad que en muchos casos hace necesaria una liberación paramétrica, y del propio proceso biológico que implica una variabilidad mucho mayor, que en los basados en reacciones físico-químicas, hacen que el trabajo se convierta en un reto. En estos entornos la aplicación de la gestión de riesgos es también fundamental.

Adjuntamos la ficha de dTC que se incluirá en el Directorio BIOTEC.dTC

atebar BIOTECNOLOGÍA, GESTIÓN RIESGOS, GMP BIOTECNOLOGÍA

En unas recientes jornadas un representante de la FDA presentó las previsiones sobre la evolución de las GMP´s americanas. La realidad se impone, al reconocer que  los productos (tanto principios activos como especialidades) consumidos en el mercado americano y procedentes de paises como China e India y los recursos dedicados a la inspección de cumplimiento de normas en las compañías de origen están evolucionando de manera totalmente desproporcionada.

El nº de incidencias relacionadas con la calidad de los productos crece, y las cadenas de suministro cada vez son más complejas: intermediarios, fabricación por contrato etc, y por tanto difíciles de gestionar.

Para ello hay propuestas en en base a los siguientes principios:  

• Aunque de momento no hay una normativa que como en Europa “obliga” a los fabricantes a auditar a los fabricantes de API, si que la responsabilidad recae sobre los primeros. Ahora se propone acabar con las auditorías en “papel” y promover las auditorías “físicas”.
• Revisar los controles sobre los materiales de entrada:
  • test sobre cada contenedor recibido
  • inviolables en los contenedores (garantías de no manipulación)
  • notificar incidencias relevantes a la FDA
  • usar solo componentes de calidad establecida en “listas seguras”
• Sistemas de calidad “eficientes”. Hace referencia concretamente a estos aspectos:
  • Guía de validación de procesos (están intentando aprobarla antes de finalizar el año)
  • Migrar (quien no lo haya hecho todavía) al modelo ICH Q10
  • Identificadores en comprimidos para evitar la falsificación.
  • Temas concretos como la contaminación por melamina y el dietilénglicol en glicerina.

Adjuntamos la presentación  XavierUnivpresentationHASSELBALCH. (CDER FDA)

atebar GMP FDA, GMP

La Comisión Europea ha publicado la segunda versión del borrador del Anexo 2 de las GMPs que regulará la fabricación de productos biológicos.

Hace dos años publicábamos un comentario sobre la aparición del primer borrador, que ya suponía un gran avance, puesto que dedicaba partes específicas a los diferentes tipos de medicamentos biológicos . Acceder al post aqui:

http://www.qbd-dtc.com/2008/04/mayo-2008-759/

En estos dos años las técnicas relacionadas con la fabricación y el control de este tipo de medicamentos no ha parado de crecer y en gran medida de consolidarse. Debido a esto probablemente, se hayan recibido muchos comentarios que han servido para concretar algunos aspectos del texto.

Un aspecto relevante es todo el desarrollo legislativo en torno a los productos de Terapias Avanzadas. Este desarrollo se va adaptando al avance y consolidación de las técnicas en terapias celulares, génicas y de ingeniería tisular.

A lo largo del texto propuesto se va haciendo evidente la introducción de las nuevas “estrategias de control” basadas en la evaluación de los riesgos en contraposición al control convencional, que especialmente en este tipo de productos debido a su naturaleza  es casi imposible.

En la parte relativa al control de calidad de los productos de terapia celular, se abre la puerta a los métodos microbiológicos rápidos como alternativa para la garantía de calidad del lote.

La Comisión acepta comentarios al borrador hasta el 15 de julio 2010. 

Borrador 2 del Anexo 2 GMPs. 

atebar Anexo 2.Medicamentos biológicos., Anexo 2.Medicamentos biológicos. BIOTECNOLOGÍA, Terapias avanzadas