Quality by Design blog

La nueva Guía FDA de PV está vigente desde ya hace un año y ya tenemos publicaciones sobre como se está llevando a cabo su aplicación práctica.

Uno de los ejemplos se puede encontrar en el artículo: “Using operational excellence to meet the new process validation guidance” publicado en el número de septiembre/octubre 2011 en Pharmaceutical Engineering (los socios de ISPE pueden acceder desde la página web ).

El articulo relata la experiencia de un fabricante aplicando las tres fases de la validación a un nuevo producto y como las herramientas combinadas de Lean-Six Sigma se fueron adaptando como un guante a las nuevas necesidades.

La nueva validación de procesos no se basa en una toma de muestras un poco más completa sobre tres lotes fabricados uno detrás de otro y en el cumplimiento de especificaciones como hasta ahora. El planteamiento es radicalmente distinto y su objetivo es el “process understanding” desde el desarrollo hasta la fabricación comercial.

Este nuevo planteamiento implica un trabajo en equipos mixtos desarrollo-producción ya desde la fase de definición del producto y del proceso, escalado y transferencia. Todas las pruebas efectuadas se condensan en informes que son documentación de soporte para el registro y parte de la validación: Stage 1 Process Design.En esta fase se trata de identificar los KPIVs (Key Performance Input Variables) con impacto en las KPOVs (Key Performance Output Variables).  Esta nomenclatura es Six Sigma pero se corresponde exactamente con los CPPs y CQAs de QbD. El objetivo en esta fase no es otro que identificar primero el espacio de conocimiento y luego el espacio de diseño.

La siguiente etapa Stage 2 Process Qualification es la que podría asemejarse más a la PV tradicional y consiste en verificar el espacio de diseño a escala comercial y definir el espacio de control (operativo) y la estrategia de control (controles en proceso y finales) que nos sirvan para monitorizar las prestaciones del proceso, que es la Stage 3 o Continued Process Verification. 

Este ejercicio de validación se ha hecho integramente utilizando metodología Six Sigma sobre todo, por su capacidad para afrontar los problemas desde un punto de vista estadístico objetivo, y alguna parte de Lean aplicado sobre todo a la cualificación de equipos e intalaciones que son un requisito previo.

Podemos intuir que la mayor parte del trabajo se concentra en la Fase 1, que es la parte del desarrollo previa al lanzamiento del producto y que en el nuevo paradigma se caracteriza por una mayor interacción entre los equipos de desarrollo, producción e ingeniería. El resultado es un proceso estable y capaz desde el primer lote comercial, y una mayor capacidad de corregir  los problemas que puedan sobrevenir al conocer las fuentes de variabilidad y la manera de actuar sobre ellas.

La formación en metodología y herramientas Six Sigma es fundamental para capacitar estos equipos de trabajo. Más información en este post .

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La implantación QbD/PAT sigue inexorable pese a las dificultades. Un repaso a los calendarios de eventos de organizaciones profesionales y entidades de formación dedicadas al sector farmacéutico, nos puede dar una idea de la importancia global del tema.

A continuación adjuntamos un listado con enlaces a las más  significativas:

• IFPAC-2012: Global Solutions for Process Understanding and Control. 22-25 JAN Baltimore USA.

Esta es la más importante reunión en donde cada año científicos y profesionales comparten los avances relevantes en cuanto a modelado, monitorización y control de procesos y sus implicaciones regulatorias y de calidad.

Este año disfrutaremos de información de primera mano a través de nuestros partners de 4TUNE que participarán con ponencias en el evento.  

http://www.ispe.org/index.php/ci_id/34492/la_id/1.htm

• 9th Annual PAT and Quality by Design 20 – 22 February, 2012, London, UK

http://www.patandqbd.com/Event.aspx?id=602052

• ECA ICH Q8 Master Class 23-24 FEB Basel, Switzerland

http://www.gmp-compliance.org/daten/training/ECA_ICHQ8_2012.pdf

• 2012 PDA Europe Workshop Quality by Design The Role of Analytical Science in Implementing QbD

https://europe.pda.org/userfiles/downloads/2012_QbD_Brochure.pdf

• EU PAT 5. Pan-European conference on QbD PAT 9-10 MAY Belgium

http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsresources.nsf/filenames/eupat5_2nd.pdf/$file/eupat5_2nd.pdf

Estos eventos internacionales son interesantes para anticiparse a los requerimientos y conocer las tecnologías disponibles. 

Para proporcionar formación práctica al personal implicado  en proyectos QbD/PAT o simplemente de mejora de procesos, suele ser más apropiado un curso “in company” en el que las herramientas se aplican a los problemas concretos de la planta. Ver post:

http://www.qbd-dtc.com/2011/06/entrenamiento-para-implantacion-de-qbdpat/

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El próximo 16 de Noviembre en el marco de Pharmaprocess dentro de la feria Expoquimia, ISPE celebra una Jornada Técnica dedicada al Quality by Design.

La Jornada está orientada a presentar ejemplos de implantación práctica tanto desde el punto de vista de las herramientas a utilizar como el diseño de experimentos, a la estrategia en la selección de los procesos candidatos a un diseño o rediseño mediante QbD.

  La última parte de la Jornada consistirá en un workshop/discusión en el que se presentarán diferentes ejemplos de implantación de QbD tanto para nuevos productos, como para mejorar procesos existentes con problemas de consistencia o tecnología obsoleta.

También presentaremos como abordar un piloto QbD en un proceso existente como  un proyecto Six Sigma.  

Toda la información en el siguiente enlace:

 http://www.bcongresos.com/congresos/PharmaProcess/es/Programa/

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Aprovechando la potencialidad de las redes sociales hemos iniciado un grupo de discusión en Linkedin con este nombre.

Innovación Farma, porque el objetivo es compartir información sobre los nuevos conceptos de calidad aplicados al desarrollo y la fabricación de principios activos y medicamentos.

OpEx & QbD, porque entendemos que en este sector las iniciativas de Excelencia Operacional (Lean-Six Sigma) están totalmente alineadas con la calidad por diseño tanto en concepto como en aplicación práctica.

Muchos proyectos Lean Six Sigma aplicados a industria farmacéutica no prosperan porque se “estrellan” contra lo que llaman las estrictas normativas del sector. “Esto no se puede hacer por GMP“, es uno de los motivos que se aducen para justificar el fracaso de algún proyecto. Pero esto es lo que ocurre cuando se pretende aplicar el mismo esquema de trabajo y principios a farma que al automovil por ejemplo. La clave es conocer perfectamente la regulación del sector, conocer las “reglas del juego” para establecer estrategias compatibles con las mismas y no perder tiempo en proponer soluciones que se demuestran impracticables.

Hay dos características clave en la fabricación farmacéutica.

• Lean manufacturing: hay mucho a mejorar, el análisis de las secuencias de los procesos puede identificar ineficiencias, cuellos de botella etc. pero hay actividades clave desde el punto de vista de calidad que no se pueden obviar, aunque a primera vista parezcan “desperdicio”. Por ejemplo, un doble chequeo de un parámetro crítico de proceso o una revisión por otra persona de unos controles puede parecer redundante, pero hay que gestionar el riesgo de prescindir de esa actividad. la automatización puede jugar un gran papel al respecto.

• Six Sigma: la gran limitación de Six Sigma es que en su versión clásica utiliza estadística univariable y esto no es muy útil con los procesos de manufactura de medicamentos. Utilizar 5 o 6 cartas de control para monitorizar un solo proceso es complicado y poco útil porque si se desconocen las relaciones entre los diversos parámetros de proceso y los diferentes atributos de calidad, tampoco vamos a saber que hacer ante una excursión hacia valores fuera de control estadístico.

Es por estos motivos que en farma se está implantando un concepto más amplio que es Quality by Design, que emana de las Guías ICH Q8Q9Q10, que son en realidad guías de calidad.El objetivo principal es la calidad. La eficiencia y la reducción de costes vienen por añadidura.

Los conceptos OpEx y QbD están totalmente alineados. En la aplicación práctica es donde hay diferencias ya que QbD:

1. Trabaja los procesos desde el desarrollo (calidad por diseño) con diseño de experimentos y un enfoque multivariable. Six Sigma también incluye la metodología DFSS (Design For Six Sigma) que se parece más.
2. Al trabajar el desarrollo se conocen mejor las relaciones entre proceso y producto (calidad), se pueden establecer diagramas de monitorización de procesos multivariables (1 solo, no 5 o 6), y se conoce la causa raiz de un problema para poder actuar de manera inmediata ante una desviación.
3. Esto junto con una aplicación sistemática de la gestión de riesgos es lo que permite aproximaciones tipo liberación en tiempo real.

Para debatir estos temas os invitamos a uniros al grupo Innovación Farma OpEx & QbD en Linkedin.

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 Es momento de desconectar del día a día , hacer balance del 2010 y propósitos para el 2011.

Ha sido un año dificil, pero aún así estamos satisfechos ya que se están consolidando proyectos QbD/PAT con buenos resultados y estamos detectando un creciente interés por abrir nuevos.

Algunos ejemplos:

• Selección de proyectos de mejora de procesos de fabricación en producción (formulación , no acondicionamiento) en base al retorno económico esperado. Clasificación de procesos mediante indicadores de no calidad ,capacidad de proceso y operaciones unitarias implicadas.
• Rediseño de procesos poco robustos o con problemas de calidad mediante la aplicación   de metodología Six-Sigma.
• Monitorización y modelado de procesos de liofilización con NIR.
• Definición de espacios de diseño por operaciones unitarias de formas sólidas.

Esperamos continuar trabajando los próximos años en la misma línea.

Muchos éxitos para el 2011!!

 Abrir felicitación

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La investigación sobre los mecanismos de los procesos de fabricación que ha iniciado el QbD, parece haber tomado una orientación muy interesante, también desde el punto de vista económico, con la fabricación en contínuo.

Se trata de identificar tecnología capaz de procesar, con el menor nº de interfases posibles entre operaciones unitarias, desde que entran las materias primas hasta que sale el producto terminado . Se está investigando incluso la posibilidad de incluir en este proceso la propia sintesis del API.

 Esta aproximación llamada por algunos “Ultra Lean” supone la eliminación de etapas intermedias, transporte de materiales entre salas y equipos etc. También supone uns nueva definición del concepto de “lote” tan ligado a las GMPs.

Para evitar frenos a la investigación en este campo, se celebró recientemente una reunión en la que representantes de diferentes empresas expusieron los proyectos en este sentido y también una representante de la Agencia americana aportó el punto de vista regulatorio sobre el asunto.  

En su opinión la definición de lote como “cantidad específica de material con unas características de calidad homogeneas” no se contrapone con la fabricación en continuo. Lo que es necesario es que el fabricante defina lo que para él es el lote, que puede basarse en criterios de tiempo de ciclo, cambios ( partidas diferentes de materias primas),ciclos de mantenimiento de equipos etc.

Adjuntamos enlace a un post para leer los comentarios completos:

http://www.pharmaqbd.com/pharma_continuous_manufacturing_beginning_to_snowball/

Uno de los proyectos que se conocen publicamente es el de Novartis con el MIT del que también adjuntamos una presentación:

continuous manufacturing

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ISPE españa ha tenido la iniciativa de organizar una Jornada dedicada a la Excelencia Operacional aplicada en plantas farmacéuticas.

La actual situación de contención del gasto hace muy interesante fomentar proyectos de mejora en los procesos de producción y distribución de medicamentos, cuyo objetivo final es aumentar la robustez y la eficiencia.

Casi todas las metodología de mejora de procesos tipo Lean-Six Sigma contemplan el concepto de retorno de la inversión. Esta debe ser la guía para priorizar aquellos proyectos con un potencial más elevado de mejora a corto-medio plazo. Una vez se ven los beneficios , tanto en calidad como en ahorro de costes, es más fácil convencer a la dirección para seguir apostando por este tipo de proyectos.

La industria farmacéutica ha sido lenta en incorporarse al OPEX, probablemente debido a que hasta hace pocos años tampoco le hacía falta, debido al gran valor añadido de sus productos que convertía en irrelevante este tipo de ahorro en los costes de producción.

El cambio de escenario con la crisis económica ha aumentado el interés de manera muy significativa, y hoy en día son muchas las empesas que incorporan a sus plantillas profesionales de la calidad de la mejora contínua y no solo del cumplimiento GMP . Vamos a ver muchos Six Sigma black belt en farma en los próximos años.

En dTC estamos aplicando la metodología Quality by Design de forma sinérgica con Six Sigma para abordar los procesos de manufactura de medicamentos. Por ello estaremos en esta reunión.

Descargar el programa aqui Agenda_30_November_2010[1]

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Six Sigma y Lean Manufacturing se consideran metodologías de mejora de procesos también llamadas de Excelencia Operacional OPEX.

Se aplican a procesos, en un sentido amplio, ya que pueden ser tanto manufactureros como productivos en general (logística, cadenas de suministro etc) incluso se pueden aplicar a los propios procesos de gestión de la calidad y en los laboratorios de análisis.

Six Sigma se centra en identificar las fuentes de variabilidad que conducen a procesos poco robustos, en los cuales los productos fabricados tienen una calidad también variable y poco predecible.

Lean manufacturing en cambio, se centra en identificar el “desperdicio” mediante un análisis de la cadena de valor, con la intención de eliminar o minimizar todas aquellas actividades que no aportan “valor” al producto.

El objetivo de las dos metodologías es reducir costes de producción en base a reducir tiempos de ciclo (lo que tardamos en fabricar y tener disponible un producto) e inventario. El coste asociado a estos conceptos es evidente: tiempo y recursos (personas, máquinas e instalaciones).

Estas metodologías no están tan extendidas en el sector farmacéutico como en otros , pero llevamos unos años en que su ascenso es imparable, debido a la preocupación actual en reducir costes. 

Ver articulo “How Lean is Pharma”

Una característica inherente a los procesos de fabricación de medicamentos es su naturaleza multivariable. Hay un montón de parámetros de fabricación que interactúan e influyen de manera determinante en la calidad del producto final.

Este es el punto en que  las herramientas estadísticas clásicas y univariables de Lean y Six Sigma son insuficientes. Es la dificultad de hacer predecible el proceso y de entender realmente como funciona. Y es aqui donde el Quality by Design se focaliza. En desentrañar los mecanismos del proceso, en hacer la calidad del producto predecible y por tanto eliminar los costes de desviaciones, reprocesos, rechazos y controles inútiles.

Hay por tanto una gran sinergia entre las iniciativas OPEX y el Quality by Design/PAT. OPEX aporta la metodología, QbD/PAT las herramientas necesarias.

El objetivo final es común: reducción de costes.

Más información en

http://www.dtc.es/servicios_QBD.asp

http://www.dtc.es/servicios_PAT.asp

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La Jornada QbD del 14 de abril puso de manifiesto que el Quality by Design es ya una realidad en muchas empresas de nuestro entorno y que los resultados positivos de su aplicación se están poniendo ya de manifiesto.

En el marco de la Jornada quisimos también celebrar los 10 años de vida de dTC como empresa y aprovechamos para presentar algunas novedades.

La primera de ellas es la creación de un catálogo de “Servicios Quality by Design”. 

Solicitar catálogo aqui

Este  catálogo clasifica las herramientas y las metodologías que son necesarias para trabajar en este entorno e identifica  las actividades a realizar, en función de las diferentes necesidades de las empresas y del retorno de la inversión esperado. 

Precisamente en este sentido, la aportación de los consultores de dTC a la jornada, se centró en presentar la metodología que utilizan para el desarrollo o el rediseño de los procesos de fabricación. Esta se basa en una gestión de proyectos tipo Six Sigma, y en la utilización de herramientas avanzadas de mapeo de procesos, análisis de datos con estadística multivariable, y la introducción del NIR como técnica de monitorización de procesos con el concepto PAT y de control de productos como sustitutiva o complementaria a las técnicas convencionales.

La segunda novedad es que la web se ha rediseñado completamente y ahora incorpora ya en su página principal el acceso a los servicios desde un punto de vista de ciclo de vida del medicamento:

• Servicios GLP
• Servicios GCP
• Servicios QbD y Six Sigma
• Servicios PAT/NIR
• Servicios GMP

Lo que si se conserva es este Quality by Design blog como herramienta de comunicación y difusión principal de dTC. El registro al mismo permite recibir las novedades con la periodicidad deseada y se realiza de manera muy sencilla desde la página principal.

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La Jornada Técnica QbD que organizamos, se desarrolló tal como estaba previsto, con la asistencia de unos cuarenta profesionales interesados en conocer las experiencias prácticas en la aplicación del Quality by Design.

Volvemos a agradecer desde aqui a los representantes de empresas farmacéuticas que vinieron a explicar como se están implantando las Guías ICH Q8, Q9 y Q10 en los diferentes ámbitos y que resultados están obteniendo.

Encontramos que fué especialmente valiosa esta aportación por la variedad de aproximaciones diferentes. Esto viene a demostrar que no hay un solo camino para conseguir el conocimiento de los procesos y que tenemos a disposición un amplio abanico de herramientas y metodologías.

A continuación un pequeño resumen de la intervención de cada ponente. Read more…

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