Quality by Design blog

La nueva Guía FDA de PV está vigente desde ya hace un año y ya tenemos publicaciones sobre como se está llevando a cabo su aplicación práctica.

Uno de los ejemplos se puede encontrar en el artículo: “Using operational excellence to meet the new process validation guidance” publicado en el número de septiembre/octubre 2011 en Pharmaceutical Engineering (los socios de ISPE pueden acceder desde la página web ).

El articulo relata la experiencia de un fabricante aplicando las tres fases de la validación a un nuevo producto y como las herramientas combinadas de Lean-Six Sigma se fueron adaptando como un guante a las nuevas necesidades.

La nueva validación de procesos no se basa en una toma de muestras un poco más completa sobre tres lotes fabricados uno detrás de otro y en el cumplimiento de especificaciones como hasta ahora. El planteamiento es radicalmente distinto y su objetivo es el “process understanding” desde el desarrollo hasta la fabricación comercial.

Este nuevo planteamiento implica un trabajo en equipos mixtos desarrollo-producción ya desde la fase de definición del producto y del proceso, escalado y transferencia. Todas las pruebas efectuadas se condensan en informes que son documentación de soporte para el registro y parte de la validación: Stage 1 Process Design.En esta fase se trata de identificar los KPIVs (Key Performance Input Variables) con impacto en las KPOVs (Key Performance Output Variables).  Esta nomenclatura es Six Sigma pero se corresponde exactamente con los CPPs y CQAs de QbD. El objetivo en esta fase no es otro que identificar primero el espacio de conocimiento y luego el espacio de diseño.

La siguiente etapa Stage 2 Process Qualification es la que podría asemejarse más a la PV tradicional y consiste en verificar el espacio de diseño a escala comercial y definir el espacio de control (operativo) y la estrategia de control (controles en proceso y finales) que nos sirvan para monitorizar las prestaciones del proceso, que es la Stage 3 o Continued Process Verification. 

Este ejercicio de validación se ha hecho integramente utilizando metodología Six Sigma sobre todo, por su capacidad para afrontar los problemas desde un punto de vista estadístico objetivo, y alguna parte de Lean aplicado sobre todo a la cualificación de equipos e intalaciones que son un requisito previo.

Podemos intuir que la mayor parte del trabajo se concentra en la Fase 1, que es la parte del desarrollo previa al lanzamiento del producto y que en el nuevo paradigma se caracteriza por una mayor interacción entre los equipos de desarrollo, producción e ingeniería. El resultado es un proceso estable y capaz desde el primer lote comercial, y una mayor capacidad de corregir  los problemas que puedan sobrevenir al conocer las fuentes de variabilidad y la manera de actuar sobre ellas.

La formación en metodología y herramientas Six Sigma es fundamental para capacitar estos equipos de trabajo. Más información en este post .

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El próximo 16 de Noviembre en el marco de Pharmaprocess dentro de la feria Expoquimia, ISPE celebra una Jornada Técnica dedicada al Quality by Design.

La Jornada está orientada a presentar ejemplos de implantación práctica tanto desde el punto de vista de las herramientas a utilizar como el diseño de experimentos, a la estrategia en la selección de los procesos candidatos a un diseño o rediseño mediante QbD.

  La última parte de la Jornada consistirá en un workshop/discusión en el que se presentarán diferentes ejemplos de implantación de QbD tanto para nuevos productos, como para mejorar procesos existentes con problemas de consistencia o tecnología obsoleta.

También presentaremos como abordar un piloto QbD en un proceso existente como  un proyecto Six Sigma.  

Toda la información en el siguiente enlace:

 http://www.bcongresos.com/congresos/PharmaProcess/es/Programa/

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Aprovechando la potencialidad de las redes sociales hemos iniciado un grupo de discusión en Linkedin con este nombre.

Innovación Farma, porque el objetivo es compartir información sobre los nuevos conceptos de calidad aplicados al desarrollo y la fabricación de principios activos y medicamentos.

OpEx & QbD, porque entendemos que en este sector las iniciativas de Excelencia Operacional (Lean-Six Sigma) están totalmente alineadas con la calidad por diseño tanto en concepto como en aplicación práctica.

Muchos proyectos Lean Six Sigma aplicados a industria farmacéutica no prosperan porque se “estrellan” contra lo que llaman las estrictas normativas del sector. “Esto no se puede hacer por GMP“, es uno de los motivos que se aducen para justificar el fracaso de algún proyecto. Pero esto es lo que ocurre cuando se pretende aplicar el mismo esquema de trabajo y principios a farma que al automovil por ejemplo. La clave es conocer perfectamente la regulación del sector, conocer las “reglas del juego” para establecer estrategias compatibles con las mismas y no perder tiempo en proponer soluciones que se demuestran impracticables.

Hay dos características clave en la fabricación farmacéutica.

• Lean manufacturing: hay mucho a mejorar, el análisis de las secuencias de los procesos puede identificar ineficiencias, cuellos de botella etc. pero hay actividades clave desde el punto de vista de calidad que no se pueden obviar, aunque a primera vista parezcan “desperdicio”. Por ejemplo, un doble chequeo de un parámetro crítico de proceso o una revisión por otra persona de unos controles puede parecer redundante, pero hay que gestionar el riesgo de prescindir de esa actividad. la automatización puede jugar un gran papel al respecto.

• Six Sigma: la gran limitación de Six Sigma es que en su versión clásica utiliza estadística univariable y esto no es muy útil con los procesos de manufactura de medicamentos. Utilizar 5 o 6 cartas de control para monitorizar un solo proceso es complicado y poco útil porque si se desconocen las relaciones entre los diversos parámetros de proceso y los diferentes atributos de calidad, tampoco vamos a saber que hacer ante una excursión hacia valores fuera de control estadístico.

Es por estos motivos que en farma se está implantando un concepto más amplio que es Quality by Design, que emana de las Guías ICH Q8Q9Q10, que son en realidad guías de calidad.El objetivo principal es la calidad. La eficiencia y la reducción de costes vienen por añadidura.

Los conceptos OpEx y QbD están totalmente alineados. En la aplicación práctica es donde hay diferencias ya que QbD:

1. Trabaja los procesos desde el desarrollo (calidad por diseño) con diseño de experimentos y un enfoque multivariable. Six Sigma también incluye la metodología DFSS (Design For Six Sigma) que se parece más.
2. Al trabajar el desarrollo se conocen mejor las relaciones entre proceso y producto (calidad), se pueden establecer diagramas de monitorización de procesos multivariables (1 solo, no 5 o 6), y se conoce la causa raiz de un problema para poder actuar de manera inmediata ante una desviación.
3. Esto junto con una aplicación sistemática de la gestión de riesgos es lo que permite aproximaciones tipo liberación en tiempo real.

Para debatir estos temas os invitamos a uniros al grupo Innovación Farma OpEx & QbD en Linkedin.

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La investigación sobre los mecanismos de los procesos de fabricación que ha iniciado el QbD, parece haber tomado una orientación muy interesante, también desde el punto de vista económico, con la fabricación en contínuo.

Se trata de identificar tecnología capaz de procesar, con el menor nº de interfases posibles entre operaciones unitarias, desde que entran las materias primas hasta que sale el producto terminado . Se está investigando incluso la posibilidad de incluir en este proceso la propia sintesis del API.

 Esta aproximación llamada por algunos “Ultra Lean” supone la eliminación de etapas intermedias, transporte de materiales entre salas y equipos etc. También supone uns nueva definición del concepto de “lote” tan ligado a las GMPs.

Para evitar frenos a la investigación en este campo, se celebró recientemente una reunión en la que representantes de diferentes empresas expusieron los proyectos en este sentido y también una representante de la Agencia americana aportó el punto de vista regulatorio sobre el asunto.  

En su opinión la definición de lote como “cantidad específica de material con unas características de calidad homogeneas” no se contrapone con la fabricación en continuo. Lo que es necesario es que el fabricante defina lo que para él es el lote, que puede basarse en criterios de tiempo de ciclo, cambios ( partidas diferentes de materias primas),ciclos de mantenimiento de equipos etc.

Adjuntamos enlace a un post para leer los comentarios completos:

http://www.pharmaqbd.com/pharma_continuous_manufacturing_beginning_to_snowball/

Uno de los proyectos que se conocen publicamente es el de Novartis con el MIT del que también adjuntamos una presentación:

continuous manufacturing

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Six Sigma y Lean Manufacturing se consideran metodologías de mejora de procesos también llamadas de Excelencia Operacional OPEX.

Se aplican a procesos, en un sentido amplio, ya que pueden ser tanto manufactureros como productivos en general (logística, cadenas de suministro etc) incluso se pueden aplicar a los propios procesos de gestión de la calidad y en los laboratorios de análisis.

Six Sigma se centra en identificar las fuentes de variabilidad que conducen a procesos poco robustos, en los cuales los productos fabricados tienen una calidad también variable y poco predecible.

Lean manufacturing en cambio, se centra en identificar el “desperdicio” mediante un análisis de la cadena de valor, con la intención de eliminar o minimizar todas aquellas actividades que no aportan “valor” al producto.

El objetivo de las dos metodologías es reducir costes de producción en base a reducir tiempos de ciclo (lo que tardamos en fabricar y tener disponible un producto) e inventario. El coste asociado a estos conceptos es evidente: tiempo y recursos (personas, máquinas e instalaciones).

Estas metodologías no están tan extendidas en el sector farmacéutico como en otros , pero llevamos unos años en que su ascenso es imparable, debido a la preocupación actual en reducir costes. 

Ver articulo “How Lean is Pharma”

Una característica inherente a los procesos de fabricación de medicamentos es su naturaleza multivariable. Hay un montón de parámetros de fabricación que interactúan e influyen de manera determinante en la calidad del producto final.

Este es el punto en que  las herramientas estadísticas clásicas y univariables de Lean y Six Sigma son insuficientes. Es la dificultad de hacer predecible el proceso y de entender realmente como funciona. Y es aqui donde el Quality by Design se focaliza. En desentrañar los mecanismos del proceso, en hacer la calidad del producto predecible y por tanto eliminar los costes de desviaciones, reprocesos, rechazos y controles inútiles.

Hay por tanto una gran sinergia entre las iniciativas OPEX y el Quality by Design/PAT. OPEX aporta la metodología, QbD/PAT las herramientas necesarias.

El objetivo final es común: reducción de costes.

Más información en

http://www.dtc.es/servicios_QBD.asp

http://www.dtc.es/servicios_PAT.asp

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