Quality by Design blog

La nueva Guía FDA de PV está vigente desde ya hace un año y ya tenemos publicaciones sobre como se está llevando a cabo su aplicación práctica.

Uno de los ejemplos se puede encontrar en el artículo: “Using operational excellence to meet the new process validation guidance” publicado en el número de septiembre/octubre 2011 en Pharmaceutical Engineering (los socios de ISPE pueden acceder desde la página web ).

El articulo relata la experiencia de un fabricante aplicando las tres fases de la validación a un nuevo producto y como las herramientas combinadas de Lean-Six Sigma se fueron adaptando como un guante a las nuevas necesidades.

La nueva validación de procesos no se basa en una toma de muestras un poco más completa sobre tres lotes fabricados uno detrás de otro y en el cumplimiento de especificaciones como hasta ahora. El planteamiento es radicalmente distinto y su objetivo es el “process understanding” desde el desarrollo hasta la fabricación comercial.

Este nuevo planteamiento implica un trabajo en equipos mixtos desarrollo-producción ya desde la fase de definición del producto y del proceso, escalado y transferencia. Todas las pruebas efectuadas se condensan en informes que son documentación de soporte para el registro y parte de la validación: Stage 1 Process Design.En esta fase se trata de identificar los KPIVs (Key Performance Input Variables) con impacto en las KPOVs (Key Performance Output Variables).  Esta nomenclatura es Six Sigma pero se corresponde exactamente con los CPPs y CQAs de QbD. El objetivo en esta fase no es otro que identificar primero el espacio de conocimiento y luego el espacio de diseño.

La siguiente etapa Stage 2 Process Qualification es la que podría asemejarse más a la PV tradicional y consiste en verificar el espacio de diseño a escala comercial y definir el espacio de control (operativo) y la estrategia de control (controles en proceso y finales) que nos sirvan para monitorizar las prestaciones del proceso, que es la Stage 3 o Continued Process Verification. 

Este ejercicio de validación se ha hecho integramente utilizando metodología Six Sigma sobre todo, por su capacidad para afrontar los problemas desde un punto de vista estadístico objetivo, y alguna parte de Lean aplicado sobre todo a la cualificación de equipos e intalaciones que son un requisito previo.

Podemos intuir que la mayor parte del trabajo se concentra en la Fase 1, que es la parte del desarrollo previa al lanzamiento del producto y que en el nuevo paradigma se caracteriza por una mayor interacción entre los equipos de desarrollo, producción e ingeniería. El resultado es un proceso estable y capaz desde el primer lote comercial, y una mayor capacidad de corregir  los problemas que puedan sobrevenir al conocer las fuentes de variabilidad y la manera de actuar sobre ellas.

La formación en metodología y herramientas Six Sigma es fundamental para capacitar estos equipos de trabajo. Más información en este post .

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El pasado 15 de julio, la comisión europea sacó a consulta el borrador de la guía europea de “Buenas Prácticas de Distribución”. La guía actualmente vigente (94/C 63/03 ) data de 1994 y precisa de una revisión a fondo para adaptarla a la realidad del sector y a la directiva sobre medicamentos falsificados (2011/62/EU ).

Lo primero que se observa es el notable aumento de la longitud del texto. Ha pasado de 4 a 32 páginas y de 34 a 169 puntos, lo que da una idea de la magnitud de los cambios.

Las principales novedades de la propuesta son:

• Exigencia explícita de un sistema de gestión de la calidad que:
  • Asegure la implicación de la dirección.
  • Describa y controle adecuadamente los procesos, procedimientos y recursos.
  • Esté perfectamente documentado y controlado.
  • Disponga de un Manual de Calidad.
  • Sea revisado y evaluado formalmente por la dirección de manera periódica.
  • Incluya actividades de gestión de los riesgos.
  • Defina un proceso de investigación de desviaciones y no conformidades para la identificación de la causa raíz.
  • Establezca un sistema efectivo de acciones correctivas y preventivas (CAPA) que corrija las desviaciones y prevenga su recurrencia y aparición.
  • Defina un programa de auto-inspecciones y auditorías.

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Adjuntamos enlace a una presentación de G.McNally del CDER con comentarios y aclaraciones sobre la nueva guia de referencia para la validación de procesos de la FDA emitida en Enero de este año.

En su día comentamos la Guía y sus implicaciones en el post http://www.qbd-dtc.com/2011/01/por-fin-la-nueva-guia-de-validacion-de-procesos/

Descargar la presentación.  

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La EMA ha emitido un Concept Paper anunciando la preparación por parte del Biologics Working Party de una Guía para la validación de procesos de productos derivados de proteinas como sustancia activa.

En el documento se reconoce que hay documentos que tratan aspectos relacionados con las especificaciones, estabilidad y otros más específicos como la seguridad viral y la estabilidad genética en algunas Guias ICH.

También se encuentra la Guía ICH Q11 en borrador, que tratará sobre el desarrollo de procesos de fabricación de principios activos tanto de síntesis química como para moléculas más complejas para productos biotecnológicos.

Pero ningún documento de momento compila ni da recomendaciones para los aspectos concretos que afectan a como validar los procesos en biotecnología.     

Finalmente el documento indica que a pesar de que  las Guías ICH Q8, Q9 y Q10 están siendo progresivamente incorporadas en las operaciones de rutina de los fabricantes, falta una definición más concreta de las recomendaciones en materia de validación, sobre todo en el campo de los productos biotecnológicos.

Adjuntamos enlace al documento Concept Paper 

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Una de las preguntas más habituales durante el periodo de comentarios de la nueva Guía de Validación ha sido la de como aplicar el esquema de ciclo de vida a los “legacy products”.

La respuesta en el texto ha sido:

“Implementation of the recommendations in this guidance for legacy products and processes would likely begin with the activities described in Stage 3.”

Es decir, que solo se requiere la verificación en contínuo del proceso con herramientas estadísticas.

No es poco, ya que ello a la práctica supone implantar un sistema SPE de control estadístico de procesos para verificar que los atributos críticos de calidad del producto se mantienen “bajo control”.

La Guía de la FDA es bastante específica al respecto ya que recomienda:

• Un sistema de seguimiento de parámetros como la capacidad de proceso y la detección de tendencias y desviaciones.
• Que periodicamente producción y calidad revisen conjuntamente estos datos y se tomen acciones correctoras cuando sea necesario.
• La designación de un responsable de este seguimiento cualificado en estadística.
• Tener disponible un mapa del proceso con indicación de los puntos de control críticos en base a un análisis de riesgos. Este se ha de ir actualizando con los cambios que pueda haber.

Todo esto será sometido a inspección ya que forma parte del ciclo de validación de los procesos. Es decir, el proceso ya no se considera validado, si no se puede demostrar que el estado de validación se mantiene en el tiempo.

Los fabricantes que ya están siguiendo programas de mejora con metodología Six Sigma pueden utilizar las mismas herramientas para estos nuevos requerimientos.

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Han pasado 2 años desde la aparición del borrador de la FDA, de la guía que sustituye la de 1987 que hasta el momento era la más completa sobre el tema.

La incorporación de las Q8Q9Q10 a las actividades de desarrollo y fabricación farmacéutica hacían imprescindible una revisión de las prácticas en torno a la validación de los procesos.

Hay detrás un reconocimiento de que el concepto de validación basado en el cumplimiento de especificaciones de 3 lotes a escala industrial, no aporta ningún valor y acaba siendo un  trámite que hay que pasar para obtener la autorización de comercialización. Los procesos “validados” de esta manera una vez en las lineas de producción fallan a la primera de cambio, porque la validación no ha sido orientada a conocer las fuentes de variabilidad y a minimizarlas para que el proceso sea lo suficientemente robusto.

La nueva guía propone una metodología para que el ejercicio de validación aporte conocimiento y “valor” al proceso y que por lo menos el esfuerzo y recursos invertidos redunden en procesos robustos. Además la validación no termina con el ejercicio de PQ ,sino que se prolonga durante toda la vida comercial en forma de un control estadístico , más allá del habitual PQR. 

Adjuntamos materiales para ponerse al día en los nuevos requerimientos.

Presentación Nueva validación de procesos.

Artículo validacion procesos FE

Descargar validacion procesos FDA 2011

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La EMA ha publicado un Concept Paper en el que anuncia la modificación de la Guía de Validación de Procesos actual que data del 2001.

El objetivo es actualizar esta Guía a los conceptos de las ICH Q8, Q9 y Q10 y del Quality by Design.

Es de preveer que la EMA se alinee con la FDA, que tiene previsto aprobar el documento equivalente durante 2010, ya que finalizó la recepción de los comentarios pertinentes .

 El contenido sobre los cambios que se proponen en la manera de mantener el estado de validación de los procesos se analiza en el post

Contenido nueva validación de procesos

 En el mismo también se accede a un artículo que publicamos sobre el tema en su día.

El concept paper de la EMA también incide en la necesidad de armonizar las prácticas de un tema de tal relevancia regulatoria como es la validación de los procesos.  Lo contrario podría comportar tener que validar de maneras diferentes para EU y USA por ejemplo.En la evaluación del impacto, la Agencia Europea no prevee consecuencias negativas ni en costes ni en recursos para las empresas cuando se aplique la nueva aproximación a la validación.

Es probable que esto sea cierto, teniendo en cuenta la reducción de costes que puede suponer tener el proceso controlado durante su periodo de explotación comercial y la flexibilidad reguladora que proporciona el Quality by Design.

Descargar el Concept Paper.

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En el último número de Farmaespaña Industrial hemos publicado un artículo que describe la evolución en los conceptos de validación que emanan de las guías vigentes, tanto en el ámbito americano como en el europeo.

También describe como la nueva “Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices” del 2008 ha introducido los conceptos de “Quality by Design” (QbD) de las ICH Q8, Q9 y Q10 en lo que probablemente será diseñar y validar los procesos de fabricación de medicamentos a partir del momento de su aprobación.

A continuación algunos extractos del artículo:

“La práctica habitual de validar un proceso en base al cumplimiento de especificaciones de tres lotes industriales fabricados uno detrás del otro ya no se sostiene. La realidad del día a día de la fabricación a escala comercial demuestra que tras la validación, suelen haber muchos factores de variabilidad desconocidos que hacen que, a pesar de los procedimientos y las guías de fabricación que en teoría nos llevan a fabricar siempre igual, la calidad de los productos no es siempre la deseada.”

“La estadística es una disciplina mucho más extendida, aunque hay que evitar utilizar la estadística como el borracho la farola: para sostenerse más que para iluminarse (frase atribuida a Andrew Lang).”

“No se trata de rediseñar un proceso que funciona bien pero si aprovechar la revalidación periódica para “mejorar” un proceso de baja capacidad y/o elevado nº de desviaciones.”

“Esta iniciativas, además de preparar el camino para el cumplimiento normativo, también redundan en una mayor productividad, ya que permiten disminuir los costes de no calidad durante el periodo de explotación comercial del producto. No es una mala estrategia para los tiempos que corren.”

 A continuación un enlace para acceder al artículo completo.

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Se acerca la cita anual de los profesionales de la industria farmacéutica en la que compartir conocimientos y experiencias.

Este año el evento es en Barcelona y el comité organizador ha preparado un completo programa que abarca temas tan variados como la validación de los procesos de fabricación de medicamentos, la protección de datos en la investigación clínica, temas de falsificaciones y trazabilidad, farmacovigilancia, así como diversas ponencias relacionadas con temas regulatorios y normativos. Seguramente habrá pocos profesionales que no vean reflejadas sus inquietudes en las Mesas que se celebrarán.

Como veréis este año participamos en la Mesa 2 de Validación de procesos en la que estamos trabajando para presentar el nuevo enfoque de validación de la Guía de la FDA explicando cuales son los requerimientos de las agencias actuales y futuros, y como se están preparando los fabricantes para adaptarse a ellos.Esperamos que sirva para estimular el debate y el intercambio de experiencias.  

Os esperamos el 22 de Octubre en Barcelona. A continuación adjuntamos enlace al programa

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Los resultados de la encuesta que realizamos sobre la utilización de las prácticas QbD en la comunidad farmacéutica han aportado datos interesantes que podríamos resumir del siguiente modo:

• ICH Q8
  • De las tres metodologías evaluadas el PAT es la que se encuentra en un grado menor de implantación a nivel global. El resultado es lógico ya que se trata del estadio más avanzado (hay que tener un espacio de diseño desarrollado para poder llamar PAT a la monitorización del proceso) y porque requiere un mayor nivel de inversión.
  • En cuanto al diseño de experimentos y al desarrollo de espacios de diseño la implantación es mayor, pero aquí si que encontramos importantes diferencias entre nuestro entorno (España) y el entorno de influencia FDA (paises americanos) en más de 20 puntos porcentuales. 
• ICH Q9
  • En el tema de análisis de riesgos las diferencias son menores, siendo con diferencia el tipo de práctica más extendida. Probablemente la inclusión de la ICH Q9 como Anexo 20 de las GMP ha producido este efecto.
  • En este apartado y como aportación de la experiencia que tenenemos en la implantación de QRM, comentar que hay una clara tendencia a aplicar los análisis de riesgos a temas de priorización y clasificación de riesgos (auditorías , validaciones etc). Esto es interesante, pero la verdadera potencia de estas herramientas se consigue aplicandolas directamente al proceso de fabricación con el fin último de identificar los problemas y sus causas. De este conocimiento se deriva un “rediseño” del proceso que conduce a un proceso más robusto que reduce los riesgos a niveles aceptables y que a la vez produce retorno económico por disminución de incidencias de calidad.
  • La estrategia de las empresas que utilizan QRM con la finalidad del “rediseño”, consiste en seleccionar un proceso poco robusto y de baja capacidad y aplicar técnicas combinadas de mapeo de procesos, diagramas causa-efecto, matrices de riesgos y estadística de control de procesos para conseguir aislar los problemas principales y sus causas. A partir de aquí se propone la estrategia de mejora y control. Esta es una metodología que combina las herramientas Lean y Six Sigma con los conceptos QbD.   
• ICH Q10
  • En este caso encontramos de nuevo diferencias significativas entre las empresas españolas y las americanas en cuanto a la aplicación de las técnicas de monitorización de procesos, tanto en los de fabricación Cpk´s como en los indicadores de calidad Kpi´s. Parece que está menos extendida la cultura de control de procesos.
  • Probablemente esta es otra de las tendencias que cambiará en los próximos años si como se espera se implanta la nueva Guía de validación de procesos de la FDA, uno de cuyos requisitos es precisamente tener monitorizados los puntos críticos del proceso.   

Adjuntamos el artículo completo publicado en la edición de Junio de Pharmaceutical Manufacturing pharmanufacturing-june-2009

Para mayor información sobre la realización de proyectos de rediseño y mejora de procesos contactar a info@dtc.es

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