Un ejemplo de como aplicar los conceptos de la gestión del riesgos para flexibilizar la fabricación de medicamentos, es este borrador que ha publicado la FDA en Junio de 2010.
De título “ CMC Postapproval Manufacturing Changes Reportable in Annual Reports” , este borrador contiene las recomendaciones de la Agencia en torno a aquellos cambios de productos/procesos en fase de comercialización, que no necesitan aprobación previa , sino que se pueden incluir en al APR anual (equivalente al PQR europeo).
La Guía contiene un Anexo en el que se detallan los cambios agrupados en las siguientes categorías:
- Composición (fórmula)
- Ubicación de la fabricación
- Proceso de fabricación
- Especificaciones
- Acondicionamiento
- Miscelanea
Para hacer esta clasificación, la Agencia ha hecho una evaluación del riesgo de los cambios que son sometidos normalmente por los fabricantes, en base al impacto que pueden tener en la calidad del producto (identidad, riqueza, pureza), y ha determinado aquellos que previa evaluación en este sentido por el propio fabricante, se pueden considerar como de afectación mínima.
Estos cambios se detallan en el Apéndice a de la Guía. Algunos ejemplos son:
- Nuevo proveedor de excipiente no funcional (que no afecte las propiedades del producto) si los criterios de aceptación (especificaciones) no cambian.
- Cambios de equipos con el mismo diseño/tecnología que no afecten a la metodología del proceso ni a los límites de control, con la excepción de los equipos de proceso aséptico.
- En estériles, cambio de equipo de esterilización de viales/tapones p. ej con el mismo diseño/tecnología que funcionará con las mismas cargas validadas y sin cambios en los parámetros de validación del proceso.
- Cambio de método analítico con el mismo fundamento y con prestaciones (parámetros de validación) equivalentes o mejores que el original.Esto lógicamente no quiere decir que no se valide, sino que si la validación indica que se cumple lo anterior, se puede presentar en el APR sin esperar autorización de la Agencia.
- Extensión de la caducidad basado en los estudios de estabilidad con protocolo previamente aprobado.
Esta flexibilidad, lógicamente ha de estar bien fundamentada, no exime de los estudios asociados a conocer el impacto de los cambios en la calidad del producto, pero si que permite acortar los periodos de espera de las autorización correspondientes.
El documento completo se puede consultar CMC postaproval_FDA
atebar GESTIÓN RIESGOS FDA, GMP, QRM
En unas recientes jornadas un representante de la FDA presentó las previsiones sobre la evolución de las GMP´s americanas. La realidad se impone, al reconocer que los productos (tanto principios activos como especialidades) consumidos en el mercado americano y procedentes de paises como China e India y los recursos dedicados a la inspección de cumplimiento de normas en las compañías de origen están evolucionando de manera totalmente desproporcionada.
El nº de incidencias relacionadas con la calidad de los productos crece, y las cadenas de suministro cada vez son más complejas: intermediarios, fabricación por contrato etc, y por tanto difíciles de gestionar.
Para ello hay propuestas en en base a los siguientes principios:
- Aunque de momento no hay una normativa que como en Europa “obliga” a los fabricantes a auditar a los fabricantes de API, si que la responsabilidad recae sobre los primeros. Ahora se propone acabar con las auditorías en “papel” y promover las auditorías “físicas”.
- Revisar los controles sobre los materiales de entrada:
- test sobre cada contenedor recibido
- inviolables en los contenedores (garantías de no manipulación)
- notificar incidencias relevantes a la FDA
- usar solo componentes de calidad establecida en “listas seguras”
- Sistemas de calidad “eficientes”. Hace referencia concretamente a estos aspectos:
- Guía de validación de procesos (están intentando aprobarla antes de finalizar el año)
- Migrar (quien no lo haya hecho todavía) al modelo ICH Q10
- Identificadores en comprimidos para evitar la falsificación.
- Temas concretos como la contaminación por melamina y el dietilénglicol en glicerina.
Adjuntamos la presentación XavierUnivpresentationHASSELBALCH. (CDER FDA)
atebar GMP FDA, GMP
La FDA ha publicado en mayo 2010 el documento generado por la ICH justo hace un año y que analizamos en el post
http://www.qbd-dtc.com/2009/05/preguntas-y-respuestas-sobre-ich-q8-q9-y-q10/
Este documento incluye alguna actualización aunque es en esencia el mismo.
Descargar ICH Q8Q9Q10_FDA_Q&A
No vamos a volver a comentar todo el documento, pero si que vamos a destacar las aclaraciones del texto en cuanto al uso del quality risk management en la mejora contínua de los procesos.
En el punto Q3 comenta sobre la nueva aproximación de la validación de procesos, según la cual, un proceso no se puede dar por validado nunca, sino que se encuentra en un estado de validación en contínuo, que es lo que precisamente permite que podamos considerar cambios en el mismo para mejorar los resultados.
El problema, es que esta praxis “choca” con un registro excesivamente detallado que puede llegar a impedir estos cambios si no se contempla como una variación. De aqui precisamente la aproximación QbD que permite procesos mucho más flexibles justificados por los estudios previos.
Destaca también el papel de los análisis de riesgos del proceso. Estos son los que permiten identificar las causas de los problemas y las acciones de mejora que se derivan. Esta nueva manera de trabajar permite canalizar los cambios necesarios en el proceso, como parte de la validación en contínuo, más que como desviaciones que hay que justificar.
Permite trabajar “en positivo” en lugar de justificar de manera permanente desviaciones que se convierten al final en inevitables, para no contravenir el registro.
atebar ICH Q10, ICH Q8, ICH Q9 FDA, Mejora de procesos
La Comisión Europea ha informado recientemente del desarrollo de las actividades de colaboración entre las dos Agencias reguladoras durante 2009. Ver informe aqui.
Las actividades más destacables son:
- Inspecciones. Las dos agencias están llevando a cabo inspecciones conjuntas a fabricantes de medicamentos. También están compartiendo planes de inspección de fabricantes de API en terceros paises, así como los resultados de las mismas.Esto permite optimizar recursos.
- Quality Risk Management. Hay varios frentes abiertos:
- Criterios para instalaciones dedicadas para productos de alto riesgo.
- Nuevos medicamentos.
- Comparativa de planes de gestión de riesgos entre las dos agencias para homogeneizar los formatos.
- Terapias avanzadas. están trabajando conjuntamente para establecer criterios comunes en la legislación que va apareciendo sobre el tema. El deseo es crear un marco de excelencia científica para conseguir armonización en las terminologías y tecnologías asociadas a estos “nuevos medicamentos”.
atebar BIOTECNOLOGÍA EMEA, FDA, Terapias avanzadas
Se acerca la cita anual de los profesionales de la industria farmacéutica en la que compartir conocimientos y experiencias.
Este año el evento es en Barcelona y el comité organizador ha preparado un completo programa que abarca temas tan variados como la validación de los procesos de fabricación de medicamentos, la protección de datos en la investigación clínica, temas de falsificaciones y trazabilidad, farmacovigilancia, así como diversas ponencias relacionadas con temas regulatorios y normativos. Seguramente habrá pocos profesionales que no vean reflejadas sus inquietudes en las Mesas que se celebrarán.
Como veréis este año participamos en la Mesa 2 de Validación de procesos en la que estamos trabajando para presentar el nuevo enfoque de validación de la Guía de la FDA explicando cuales son los requerimientos de las agencias actuales y futuros, y como se están preparando los fabricantes para adaptarse a ellos.Esperamos que sirva para estimular el debate y el intercambio de experiencias.
Os esperamos el 22 de Octubre en Barcelona. A continuación adjuntamos enlace al programa
Read more…
atebar EVENTOS, Procesos, Quality by Design FDA, QbD, validacion procesos
En el post del pasado 28 de noviembre (aqui) anunciabamos la aparición de la nueva Guía FDA de validación de procesos. Esta Guía pretende actualizar la praxis de validación a los nuevos conceptos de QbD. El cambio fundamental es que la validación del proceso deja de ser un evento puntual y pasa a ser un proceso a lo largo del ciclo de vida del producto, desde el desarrollo hasta la discontinuación.
Read more…
atebar Procesos, Quality by Design FDA, QbD, VALIDACIÓN
FDA: Programa QbD para productos de biotecnología
El rápido crecimiento del sector de la biotecnología y el interés que demuestran los fabricantes en obtener un entorno flexible para los productos novedosos han impulsado a la agencia americana a diseñar un programa específico
Se trata de facilitar la revisión por la agencia de dossiers de registro desarrollados con QbD, es decir con fundamentos basados en el conocimiento científico del proceso y con aproximaciones basadas en riesgo.
Anteriormente la FDA ya había iniciado un programa similar para productos derivados de pequeñas moléculas químicamente definidas como sustancias activas. El programa sirvió para que los fabricantes demostraran su “process understanding” y para identificar los elementos clave a presentar en el Dossier.
La parte activa en los productos biotecnológicos en muchos casos son productos complejos cuyos atributos clave poco tienen que ver con las moléculas de los medicamentos convencionales.
Uno de los objetivos de este programa es identificar aquellos atributos del producto con relevancia clínica y establecer la relación con los parámetros del proceso de fabricación.
EMEA: Nueva Guía para productos de terapia celular
Esta Guía sienta las bases de la Agencia Europea para la evaluación de dossiers de medicamentos de terapias celulares. La “Guideline on human cell-based medicinal products “ EMEA/CHMP/410869/2006 entra en vigor el 1 Septiembre de 2008.
Este documento está en consonancia con el Reglamento de la CE que se está acabando de elaborar para terapias avanzadas en cuanto a la aproximación basada en la evaluación de riesgos. Esta visión ha sido precisamente valorada positivamente en los comentarios al reglamento que la comisión ha recibido, ya que permite flexibilizar los requerimientos y adaptarlos a la naturaleza de estos productos siempre que el fabricante aporte las bases de conocimiento científico necesarias.
Un ejemplo claro de esta flexibilidad es que a veces la escasa cantidad de producto disponible o bien la premura en la administración a los pacientes de estudios clínicos tras su obtención en fábrica impiden hacer controles de liberación completos. Estos aspectos se contemplan en la guía y permiten diseñar una estrategia de control “diferente” pero suficientemente sólida basada en un análisis de riesgos
admin BIOTECNOLOGÍA, Quality by Design BIOTECNOLOGÍA, EMEA, FDA, Terapia celular
En septiembre del 2006 se publicó la Guía “Quality Systems approach to cGMP´s” que adelantándose al proceso ICH presentó la visión de la FDA americana.
Comparando ahora la Guía armonizada ICH Q10 con el documento de la FDA vemos que la Guia ICH es más “filosófica” y la americana más práctica ya que detalla mucho más los aspectos concretos de implementación. Ambas están de acuerdo en los aspectos fundamentales, pero podemos resaltar los siguientes que están mucho más desarrollados en la Guía FDA:
-
· Responsabilidades de la Quality Unit (QC/QA). Resalta las diferencias entre la responsabilidad del personal técnico de producción y el de la unidad de garantía de calidad.
-
· Sistema de inspección basado en los seis sistemas Six System. Este tipo de auditoría sistémica es el utilizado por la FDA y tiene la ventaja que distingue entre los sistemas que están bajo control y los que no.
-
· Tablas comparativas entre los requerimientos regulatorios (21 CFR) y los elementos del sistema de calidad
-
· Operaciones de fabricación. En la Guía ICH prácticamente no se describen cuales son las actividades en el entorno de producción, en cambio la Guía americana las describe con detalle. Ambas Guías en cambio, coinciden en que en este entorno se pueden hacer aproximaciones innovadoras a las validaciones de proceso.
Adjuntamos el enlace al documento de la FDA:
admin ICH Q10 FDA, ICH Q10
En esta 6ª edición destacamos la inclusión de los principios de la Gestión de Riesgos en el capítulo 1 de las cGMP´s que será efectiva en breve y que implica que en las políticas de calidad de los fabricantes de medicamentos y principios activos deberá constar explícitamente cual es la aproximación de la compañía al respecto (por ejemplo Plan Maestro de Gestión de Riesgos).
Posteriormente se incluirán más detalladamente las implicaciones o bien se hará una referencia a la Guía ICH Q9 que contiene la información sobre la implementación de un sistema de gestión de riesgos.
Con respecto a las actividades de la Agencia en Europa destacamos el análisis que ha hecho el cuerpo de inspectores GMP sobre las deficiencias encontradas durante la última década en las plantas farmacéuticas. Para contribuir a resolver estas deficiencias la EMEA está impulsando activamente la iniciativa para implementar las Guías ICH Q8/Q9/Q10. Tan solo con mirar la Agenda de actividades para este año nos podemos hacer una idea de la importancia del tema.
La Agencia americana nos lleva una cierta ventaja. La FDA está revisando la Guía de validación de procesos a la luz de la nueva filosofía de la “calidad por el diseño”. Hemos reflejado la opinión de Joseph Famulare con respecto a la posibilidad de “rediseñar” los procesos existentes con “flexibilidad” regulatoria. Esto abre las puertas a la mejora continua en producción.
Y para continuar trabajando en mejora continua adjuntamos un resumen de un artículo que publicamos este mes en Industria Farmacéutica. En este se explica como obtener información crítica de los procesos mediante la aplicación de herramientas estadísticas y de análisis de riesgos al histórico de producto obtenido de una revisión de calidad PQR. Una buena manera de rentabilizar el esfuerzo que supone.
Por último algunas noticias relacionadas con nuestra actividad y el programa de cursos y seminarios relacionados.
Buena lectura
Alicia Tébar- Edición e-Newsletter dTC
admin GESTIÓN RIESGOS, GMP, PQR EMEA, FDA, PQR, QRM
Adjuntamos un enlace al documento de la FDA “Innovation and Continuous Improvement in Pharmaceutical Manufacturing: Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century”
En este se explican los diferentes frentes de trabajo abiertos para cumplir los objetivos de la iniciativa en su camino para sustituir la “calidad por la inspección” a la “calidad por el diseño” en la industria farmacéutica.
Muchas veces nos preguntamos ¿es posible “rediseñar” los procesos existentes o implementar mejoras con las actuales restricciones reguladoras?. La respuesta, en una reciente entrevista a Joseph Famulare Deputy Director de la FDA, fue que una interpretación flexible de las cGMP partes 210 y 211 en principio no lo impide. También comentó que la Guía de validación de procesos está en revisión para poder reflejar el cambio de actitud de la Agencia con respecto a estos temas.
En los gráficos siguientes se puede ver el concepto de mejora aplicado a diferentes áreas:
- Innovación o desarrollo: “manufacturing science” o conocimiento científico del comportamiento de materiales y procesos
- Producción: “data mining” o explotación de los históricos de producto/proceso para obtener conocimiento. A partir de la identificación de las causas de variabilidad de los procesos se pueden implementar las mejoras. La flexibilidad reguladora se canaliza a través de la ICH Q8 (variaciones PAT).
admin Mejora contínua, PAT-Process Analytical Technology, Quality by Design FDA, innovar, PAT
.jpg)
Cargando...