El 90% de los registros para medicamentos genéricos en USA incorporan elementos de QbD: design space y/o análisis de riesgos.
“In July 2007 more than 90% of ANDA submissions met this goal. QbR submissions are an essential part of OGD’s efforts to improve the efficiency of the review process and encourage implementation of quality by design.”
Esta información se puede encontrar en este enlace:
La Office of Generic Drugs (OGD) de la FDA expresa de este modo su satisfacción por el éxito de la iniciativa Question Based Review (QBR) (ver Newsletter dTC edición de Febrero 2007). En la misma página web de la OGD se pueden encontrar las recomendaciones y un archivo de FAQ muy interesante. A la pregunta de si la Agencia puede hacer preguntas relativas al desarrollo de un genérico se contesta:
“The goal of a generic sponsor is to design a product that is equivalent to the RLD. As FDA is moving toward quality by design and away from quality by testing, reviewers are expected to evaluate the design of a potential generic product. Once the design of a product is understood then it is possible to set specifications and other requirements to verify that the sponsor is consistently manufacturing product that performs as intended.”
Totalmente en línea con esta iniciativa la EMEA acaba de publicar un documento donde establece cuales serán sus criterios de evaluación para medicamentos genéricos: EMEA/CHMP/CVMP/QWP/450653/2006. Los comentarios pueden enviarse hasta el 31 de Enero de 2008.
En este documento se establece que la Agencia evalúa la calidad de un genérico “por sus propios méritos” y no por los del medicamento de referencia. Algunos aspectos relevantes:
Las Guías ICH adoptadas en la EU aplican también a los genéricos. Hace especial mención de la ICH Q8.
Los parámetros críticos se deben reportar en el CTD de la misma manera que el de referencia, aquellos aspectos “site” dependientes (desarrollo, fabricación, controles) deben justificarse en base a un análisis de riesgos y en base a su propia experiencia y conocimiento.
Se debe evaluar el riesgo por diferencias en la composición de excipientes y niveles y/o perfiles de impurezas con respecto al medicamento de referencia. Esto se traduce en evaluar el impacto de estas diferencias en la calidad, seguridad y eficacia del genérico.
Finalmente el documento concluye con que es responsabilidad del fabricante demostrar que es capaz de fabricar un producto de calidad consistente y adaptado al “state of the art”, y que si se apoya en bibliografía del producto de referencia debe justificar por qué. La responsabilidad de la Agencia es evaluar si las informaciones y justificaciones presentadas son adecuadas.
En esta 5ª edición destacamos la tarea que están realizando de forma conjunta industria y administración para poner en práctica y consensuar procedimientos y técnicas en aplicaciones PAT y en el camino al Quality by Design.
Por un lado a nivel europeo, los participantes de la industria en el PAT Team están publicando en diversos medios trabajos para difundir en forma de ejemplos lo que supone establecer un espacio de diseño, y lo que es igualmente importante, cómo expresarlo y definirlo en el CTD que ha de ser evaluado por la administración.
Por otro lado, a nivel FDA, los fabricantes de genéricos expresan las ventajas e inconvenientes que surgen tras la experiencia de presentar dossiers en forma Question based Review, es decir, justificando el diseño del producto y el proceso mediante argumentos (y pruebas) científicos. El balance entre el esfuerzo efectuado y las ventajas obtenidas parece que ha sido positivo.
Por último destacar que la actualización, no solo a las nuevas GMP, sino simplemente al avance de la técnica ha llegado al Anexo 11 que regula los requerimientos sobre los sistemas informatizados. Es evidente que el incremento de su utilización en aplicaciones críticas, que se gestionan en redes cada vez más complejas requiere un tratamiento racionalizado y un nuevo enfoque de las validaciones para concentrar los esfuerzos allá donde es realmente necesario.
En el apartado de formación, se plantea un panorama de cursos y seminarios dedicados a estos temas tanto a nivel nacional como internacional verdaderamente prolijo. Destacamos los que nos han parecido interesantes.
La Office of Generic Drugs de la FDA tiene previsto para Enero de 2007 ultimar la implementación de un nuevo sistema de evaluar los dossier de medicamentos genéricos llamado QbR Question based Review.
Adjuntamos dos presentaciones :
Lawrence Yu FDA Office of Generic Drugs (administración)
Gordon Johnston. Generic Pharmaceutical Association (fabricantes)
Esta nueva iniciativa se enmarca dentro de la filosofía GMP´s para el siglo XXI. Se intenta que el sponsor aporte la información del producto cubriendo todas las expectativas de la Agencia en cuanto a calidad de la información presentada. Dicho de otra forma , el fabricante debe aportar el racional “Quality by Design”, es decir, como se ha diseñado el producto y su proceso de fabricación para obtener la calidad deseada y cual es el nivel de riesgo asociado .
Las ventajas de este sistema son:
Para la Agencia
Facilita el proceso de revisión del Dossier. El Quality Overall Summary muchas veces contiene muchas tablas con información redundante y que no es precisamente la crítica para evaluar el producto. También se quejan de inconsistencias entre los datos primarios y las conclusiones. El nuevo formato requiere especificar las variables críticas de formulación y de proceso y justificarlas.
Reduce los malentendidos. Mejor comprensión de las decisiones del sponsor que aporta el racional basado en análisis de riesgos.
Reduce el tiempo de revisión y gestión del Dossier.
Para el sponsor
Reducción de costes de producción. Aumenta el conocimiento del proceso y el producto. La aplicación del concepto Quality by Design en un producto genérico es especialmente eficiente ya que son productos con un perfil de calidad conocido y para los que hay abundante información sobre la formulación y los procesos. Todo este conocimiento previo se puede sistematizar llevando a mejoras en el proceso que pueden reducir los costes de producción considerablemente.
Aumenta la confianza de la Agencia. Demostrar lo anterior en el Dossier supone reducir el tiempo para lanzar el producto y reducir comunicaciones “post-approval” para variaciones que estén dentro del espacio de diseño.
Aumenta la calidad del producto. Al conocer las fuentes de variabilidad se pueden tomar medidas para prevenir los fallos, evitar desviaciones y no conformidades.
El concepto PAT se puede traducir en una etapa inicial como mejora de procesos, y un campo ideal para aplicarlo es el de medicamentos genéricos.
Comparando la situación de un producto original y su genérico tenemos las siguientes diferencias.
“Benefits and Challenges of PAT Implementation in Generic Pharmaceutical Manufacturing”
PAT Journal Vol.3 Issue 1 January/February 2006.
Esto conduce a que en genéricos hay ventajas e inconvenientes a la hora de aplicar la aproximación PAT:
PRO’s
CON’s
Flexibilidad para introducir cambios en el proceso
Etapas de desarrollo reducidas
Burocracia reducida
Menor posibilidad de aplicar diseño en los experimentos
Mayor rapidez de respuesta
Nº muy reducido de “development batches”
Cultura del cambio
Maquinaria /instalaciones no dedicados
Por tanto la estrategia a seguir se basaría en:
Identificar los procesos/productos con mayor potencial de beneficio económico a través de la mejora del proceso. Esta es una decisión estratégica y se basa en identificar cuales son los productos de mayor volumen y con problemas de calidad evidentes que normalmente se traducen en desviaciones , resultados OOS, reclamaciones de los clientes etc
Para el proceso escogido identificar aquellas etapas del mismo que son críticas para la calidad del producto final. Esto se puede hacer aplicando técnicas estadísticas y de análisis de riesgos. La finalidad es concentrar los esfuerzos de manera adecuada.
El análisis de puntos críticos del proceso y la identificación de los parámetros del mismo que “controlan” la calidad del producto final permitirá optimizar los IPC eliminando los que no son relevantes con el consiguiente ahorro e implementando los que si pueden aportar información “clave” para reconducir el proceso a tiempo.
En genéricos es mejor focalizar el esfuerzo en “learning by doing”. De todos modos hay que empezar a aplicar el diseño de experimentos durante el desarrollo galénico de la formulación, lo cual conducirá a facilitar la transferencia del proceso a escala de producción.
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