Quality by Design blog

Un ejemplo de como aplicar los conceptos de la gestión del riesgos para flexibilizar la fabricación de medicamentos, es este borrador que ha publicado la FDA en Junio de 2010.

De título “ CMC Postapproval Manufacturing Changes Reportable in Annual Reports” , este borrador contiene las recomendaciones de la Agencia en torno a aquellos cambios de productos/procesos en fase de comercialización, que no necesitan aprobación previa , sino que se pueden incluir en al APR anual (equivalente al PQR europeo).

 La Guía contiene un Anexo en el que se detallan los cambios agrupados en las siguientes categorías:

• Composición (fórmula)
• Ubicación de la fabricación
• Proceso de fabricación
• Especificaciones
• Acondicionamiento
• Miscelanea

Para hacer esta clasificación, la Agencia ha hecho una evaluación del riesgo de los cambios que son sometidos normalmente por los fabricantes, en base al impacto que pueden tener en la calidad del producto (identidad, riqueza, pureza), y ha determinado aquellos que previa evaluación en este sentido por el propio fabricante, se pueden considerar como de afectación mínima.

 Estos cambios se detallan en el Apéndice a de la Guía. Algunos ejemplos son:

• Nuevo proveedor de excipiente no funcional (que no afecte las propiedades del producto) si los criterios de aceptación (especificaciones) no cambian.
• Cambios de equipos con el mismo diseño/tecnología que no afecten a la metodología del proceso ni a los límites de control, con la excepción de los equipos de proceso aséptico.
• En estériles, cambio de equipo de esterilización de viales/tapones p. ej  con el mismo diseño/tecnología que funcionará con las mismas cargas validadas y sin cambios en los parámetros de validación del proceso.
• Cambio de método analítico con el mismo fundamento y con prestaciones (parámetros de validación)  equivalentes o mejores que el original.Esto lógicamente no quiere decir que no se valide, sino que si la validación indica que se cumple lo anterior, se puede presentar en el APR sin esperar autorización de la Agencia.
• Extensión de la caducidad basado en los estudios de estabilidad con protocolo previamente aprobado.

Esta flexibilidad, lógicamente ha de estar bien fundamentada, no exime de los estudios asociados a conocer el impacto de los cambios en la calidad del producto, pero si que permite acortar los periodos de espera de las autorización correspondientes.

El documento completo se puede consultar CMC postaproval_FDA

atebar GESTIÓN RIESGOS FDA, GMP, QRM

Tal como ocurrió con el Capítulo 1 de las GMP para medicamentos en 2008 , la parte de gestión de calidad para los principios activos ya incorpora la gestión de riesgos como requerimiento a partir del 31 de julio de 2010.

El cambio se ha introducido de manera paralela al de la Parte 1, ver post http://www.qbd-dtc.com/2008/03/marzo-2008-738/.

De este modo se completa la introducción de la ICH Q9= Anexo 20 en las normativas que regulan la fabricación de principios activos y medicamentos en la UE.

Adjuntamos un enlace al documento actualizado

atebar GESTIÓN RIESGOS API, GMP

En unas recientes jornadas un representante de la FDA presentó las previsiones sobre la evolución de las GMP´s americanas. La realidad se impone, al reconocer que  los productos (tanto principios activos como especialidades) consumidos en el mercado americano y procedentes de paises como China e India y los recursos dedicados a la inspección de cumplimiento de normas en las compañías de origen están evolucionando de manera totalmente desproporcionada.

El nº de incidencias relacionadas con la calidad de los productos crece, y las cadenas de suministro cada vez son más complejas: intermediarios, fabricación por contrato etc, y por tanto difíciles de gestionar.

Para ello hay propuestas en en base a los siguientes principios:  

• Aunque de momento no hay una normativa que como en Europa “obliga” a los fabricantes a auditar a los fabricantes de API, si que la responsabilidad recae sobre los primeros. Ahora se propone acabar con las auditorías en “papel” y promover las auditorías “físicas”.
• Revisar los controles sobre los materiales de entrada:
  • test sobre cada contenedor recibido
  • inviolables en los contenedores (garantías de no manipulación)
  • notificar incidencias relevantes a la FDA
  • usar solo componentes de calidad establecida en “listas seguras”
• Sistemas de calidad “eficientes”. Hace referencia concretamente a estos aspectos:
  • Guía de validación de procesos (están intentando aprobarla antes de finalizar el año)
  • Migrar (quien no lo haya hecho todavía) al modelo ICH Q10
  • Identificadores en comprimidos para evitar la falsificación.
  • Temas concretos como la contaminación por melamina y el dietilénglicol en glicerina.

Adjuntamos la presentación  XavierUnivpresentationHASSELBALCH. (CDER FDA)

atebar GMP FDA, GMP

Desde el 2004, el tema de la aplicación de las GMP a los fabricantes de excipientes ha sido objeto periódico de discusión.
Parecía que el tema estaba cerrado al equipararse ciertos excipientes a los princios activos (como los posibles trasmisores de EEB, los que tienen riesgo de trasmisión viral, los estériles, los libres de endotoxinas y pirógenos, el propilenglicol y la glicerina). Pero ha vuelto a ser tema de discusión a través de una vía inesperada.

El Parlamento Europeo está discutiendo una nueva Directiva para el control de medicamento falsificados. En esta discusión se ha introducido una enmienda  que establece que tanto excipientes como APIs tienen que estar sujetos a los principios de las GMP desarrolladas en cada caso de acuerdo a sus particularidades e insta a la Comisión a desarrollar las directrices correspondientes. Esta enmienda será votada en junio.

Es posible que acabemos viendo reglamentación específica para la fabricación de excipientes

fgeijo Cualificación de proveedores, GMP GMP

Eudralex ha  publicado la nueva versión del anexo 13 ( “Medicamentos en fase de investigación”) a la Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos  de la UE. El nuevo anexo deberá implantarse en julio de 2010, lo que obligará a las empresas a modificar durante los próximos meses algunas de sus prácticas actuales.

Unos de los aspectos más importantes del nuevo anexo es que clarifica el concepto de “reconstitución“, proceso para el que no se precisará de instlaciones autorizadas; pero que deberá ser definido y descrito previamente. Por otra parte, ratifica la obligatoriedad de la independencia entre producción y control de calidad.

Las secciones referidas a las muestras de referencia y de retención sufren una notable ampliación, concretando su finalidad, el alcance de su obligación, los plazos de conservación, el tamaño mínimo y las responsabilidades de su almacenamiento.

Respecto al proceso de liberación en dos etapas vigente, establece un modelo de certificado para la primera etapa e insiste en la coordinación entre la Persona Cualificada y la gestión del ensayo clínico.

Descarga aquí el nuevo anexo 13

fgeijo Anexo 13, GCP - Good Clinical Practices, GMP ensayo clinico, GCP-Good Clinical Practices, GMP

El R.D. 1409/2009 actualiza la legislación nacional derivada de la Directiva 90/167/CEE, regulando la elaboración, comercialización, uso y control de los piensos medicamentosos y sus premezclas.

 La fabricación de estos productos sólo podrá realizarse en instalaciones autorizadas para ello, “debiendo cumplir la fabricación misma las normas de práctica correcta de fabricación” (R.D. 1409/2009, Anexo II, 3a)

 Estas consideraciones, junto con los otros requisitos vigentes para la fabricación de piensos, aproximan a este sector industrial a los estándares de la Normas de Correcta Fabricación (GMP) de medicamentos de uso humano y veterinario.

fgeijo GMP AGEMED, GMP, Piensos medicamentosos

Tal como avanzábamos en el post http://www.qbd-dtc.com/2009/04/nueva-modificacion-gmp-ich-q10/ la Comisión Europea acaba de publicar los borradores para los capítulos 1 y 2 de las GMP´s (Gestión de Calidad y Personal) para actualizar la normativa con los conceptos de la ICH Q10.

 Este es un paso significativo hacia la introducción, mediante requerimiento normativo, de las llamadas GMP´s del siglo XXI. A efectos prácticos, cuando esta normativa entre en vigor, supone que la fabricación de medicamentos se deberá realizar bajo el paraguas de un sistema de gestión de calidad que sigue el modelo ICH Q10 en todos sus aspectos.

El borrador solamente deja como opcional que el alcance del QMS no incluya al desarrollo, aunque deja bien claro que lo recomienda. Para ello se incluirá la ICH Q10 como Anexo 21 a las GMP´s siguiendo el mismo modelo que el Anexo 20 y la ICH Q9.

El Capítulo 2 de personal se modifica principalmente para enfatizar el liderazgo y la responsabilidad de la Dirección en la introducción y mantenimiento del QMS.

Adjuntamos los enlaces a los documentos:

Capitulo1 borrador

Capitulo 2 borrador

El sistema de gestión de calidad incorpora requerimientos nuevos y un enfoque radicalmente diferente de los habituales, para aquellas empresas que no siguen el esquema ISO 9000 o las recomendaciones de las ICH, por lo que a continuación adjuntamos una tabla comparativa entre los requerimientos actuales y los próximos.

Hay que tener en cuenta, que la parte que puede suponer un cambio más importante, y que no se resuelve con “más papel” o más procedimientos es la relativa a la estrategia de control y la definición de un sistema de monitorización y control de procesos. Por ello es recomendable realizar cuanto antes un “gap analysis” de la situación real de los sistemas de calidad para adaptarlos a los nuevos requerimientos.

A la vista de la importacia de estos cambios, estamos preparando una Jornada Técnica que se realizará durante la primera quincena del mes de abril, con la participación de representantes de la industria, de la que informaremos puntualmente. Presentaremos casos reales de implantación de sistemas de calidad que incorporan la estrategia de aumentar el conocimiento de los procesos, como plataforma para reducir ineficiencias y mejorar la productividad. 

A continuación la Tabla comparativa

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atebar CAPA, Capítulo 1. Gestión de Calidad, ICH Q10, Indicadores calidad GMP, ICH Q10

La Comisión Europea ha publicado la actualización de la Directiva 2001/83/CE de medicamentos de uso humano en lo relativo a los medicamentos de terapias avanzadas.  

Tal como publicábamos en el post Biotecnología y Terapias avanzadas  los requerimientos para solicitar una autorización de comercialización de estos productos quedan definidos en esta Directiva 2009/120/CE. 

En España hay grupos muy activos en el desarrollo de esta nueva categoría de medicamentos, que por sus especiales características requieren un tratamiento específico en el diseño de los sistemas de gestión de calidad aplicables.

Es por ello que la Directiva indica que la identificación y extensión de los datos a incluir en la solicitud de autorización se debe basar en un análisis de riesgos que debe cubrir todo el proceso.

dTC está colaborando hace tiempo con la Iniciativa Andaluza de Terapias Avanzadas en la implantación de GMP´s en los centros de fabricación en fase de ensayos clínicos. 

Esta iniciativa incluye programas de desarrollo de :

TERAPIA CELULAR Y MEDICINA REGENERATIVA 
GENÉTICA CLÍNICA Y MEDICINA GENÓMICA
NANOMEDICINA    

por lo que supone uno de los proyectos más completos en el campo de la Biomedicina.

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atebar BIOTECNOLOGÍA GMP, Terapias avanzadas

La Memoria Técnica o Site Master File de un laboratorio es un documento clave que describe las instalaciones de que dispone y las actividades que se realizan en las mismas.

Este documento es requerido por las autoridades sanitarias para las altas e inspecciones y también sirve como carta de presentación del laboratorio ante auditorías y relaciones con otros laboratorios.

El modelo propuesto por la Agencia del año 1997 fué sustituido en el 2008 por el actual que se puede descargar en este enlace : Modelo Memoria Técnica.

La estructura del documento y los contenidos con respecto al anterior presentan cambios sustanciales, que son la consecuencia de la actualización a los últimos cambios en las GMP´s. Podemos decir que los conceptos de la ICH Q9 de gestión de riesgos y algunos de la ICH Q10 de gestión de calidad se han incorporado a los requerimientos.

A continuación hacemos un resumen de cuales son estos nuevos contenidos a incorporar a la Memoria y cuales son los beneficios de mantenerla actualizada. Read more…

atebar GESTIÓN RIESGOS, GMP, ICH Q10, ICH Q9, ICH Q9 GMP, ICH Q10, ICH Q9

Los próximos 1 y 2 de Julio se celebra en Barcelona el curso de auditorías GMP organizado por IIR españa. 

El curso profundiza en la metodología de la auditoría y en la comprensión del entorno regulador de los diferentes casos que se pueden dar: auditorías internas y de tercera parte, productos de biotecnología, ensayos clínicos, paises emergentes etc.

Algunos de los puntos más interesantes que cubre el programa son:

 > GMP vs ISO 9001:2000: un primer paso hacia la ICH Q10
> Tendencias actuales: auditorías y CAPA
> Auditorías a fabricantes de sustancias activas, excipientes y material de acondicionado primario
> Los puntos críticos a incluir en toda Auditoria GMP
> Ejemplos de auditorías en múltiples localizaciones, productos especiales y lotes para ensayos clínicos 

También se realizará una parte práctica de con la revisión de casos prácticos y trabajo de grupo de los asistentes para realizar la planificación de una auditoría en base a un análisis de riesgos de puntos críticos.

Toda la información relativa al curso se puede consultar aqui 

atebar Formación especializada, GMP auditorias, GMP